恐懼來襲：大腦如何選擇最適宜的防禦策略？ | 中國發現
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一隻奔逃的小鼠，攝影師Olivier Roland作品，已獲授權。
撰文 | 李 蕾 （中科院深圳先進技術研究院）
責編 | 葉水送
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任何物種的防禦反應對生物個體及群體的生存、繁衍都至關重要，這一過程由大腦中特定的神經環路控制
[1,2]
。由於生物個體的生存環境瞬息萬變，大腦需根據外界環境刺激以及大腦自身狀態的變化隨時選擇不同程度的、最合適的防禦策略。理解其內在的運演算法則，將可以幫助我們深入的認識物種進化過程中大腦如何主動的適應周圍環境，進而為了生存選擇合適的的防禦策略。然而，其中的細節的神經環路調控機制很多年來一直是個謎團。
3月2日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所王立平實驗室在Cell子刊《當代生物學》
（Current Biology）
，以長文論文的形式（article）
在線發表了最新研究成果 「壓力應激強化視覺恐懼信號處理的神經環路機制」（Stress Accelerates Defensive Responses to Looming in Mice and Involves a Locus Coeruleus-Superior Colliculus Projection）
」[3]
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團隊成員：李蕾（第一作者），王立平（通訊作者），周政（共同第一作者），申培磊，馮曉龍（共同第一作者），攝影：馮春。
在這項研究中，李蕾、馮曉龍、周政等綜合利用神經環路示蹤、光遺傳學、藥物遺傳學等技術方法發現：在壓力應激下，位於腦幹的藍斑核團
（locus coeruleus，LC）
被激活；光遺傳學技術特異性調控LC中的去甲腎上腺素能神經元，誘發出小鼠的焦慮樣行為，當恐懼信號襲來時，小鼠表現出更加顯著的逃跑反應。通過進一步的實驗發現，這類神經元投射到了上丘
（superior colliculus，SC）
，並通過上丘核團的去甲腎上腺素能受體對視覺恐懼信號處理過程進行調控，加劇了動物的逃跑反應。
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防禦行為的腦機制，一直是神經生物學重要的科學問題。實驗室中，來自上視野逼近的陰影視覺刺激範式
（looming）
能夠在很大程度上模擬小鼠被自然界中的空中捕食者，例如老鷹等襲擊時的「生命攸關」的處境。這種範式可以誘發小鼠產生穩定的「凍僵」或「逃跑」的防禦性行為。2015年，王立平組採用該範式在國際上率先解析出一條皮層下神經環路：上丘-丘腦-杏仁核介導了該視覺危險信號的處理及防禦行為的輸出[4]
。2015年，王立平組在國際上率先解析出一條皮層下神經環路：上丘-丘腦-杏仁核介導了該視覺危險信號的處理 [7]。如今，李蕾等人發現在曠場中，模擬空中捕食者的looming視覺信號會引起小鼠「逃跑回窩」的防禦行為；而經過慢性壓力應激後，小鼠的防禦行為加劇，表現為從危險信號開始小鼠啟動逃跑行為的反應時間
（flight latency）
變短了。
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用於檢測動物防禦行為的looming行為學範式
在這項研究中，中科院深圳先進院的王立平團隊與武漢物理與數學研究所徐富強團隊成員密切合作用三種不同的環路示蹤技術結合動物行為學和免疫組化發現：一條從藍斑到上丘的去甲腎上腺素能通路可能參與了這種防禦行為的調控。之後研究人員用光遺傳學激活LC-SC通路，並結合藥物遺傳學抑制實驗，驗證了該環路在壓力調控下的逃跑行為加劇中的功能。
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光遺傳學精準的調控位於腦幹的小而重要的核團-藍斑。
本能防禦行為對生物個體生存和物種繁衍重要且保守，但是其行為輸出的程度強弱是否能受到調控，以及可能的神經環路機制尚存在爭議
[5]
。目前這項研究成果表明這種固有的、保守的神經環路可在外界環境變化時受到調控，而且這種調控具有神經環路特異性的結構和功能基礎，顯示出大腦在物種生存和演化的過程中可以非常恰當的選擇最適宜的策略。
美國科學院院士、斯坦福大學駱利群教授評價道 「該研究用精巧的實驗設計闡明藍斑-去甲腎上腺素能的複雜系統到上丘這一特定靶點的連接，及其在本能行為中的調控作用。這是一個非常漂亮的工作。」 （「Your elegant experiments causally linked the complex locus coeruleus noradrenergic system to a specific target site, the superior colliculus, in modulating the magnitude of an innate behavior. Congratulations on a very nice study!」）
在眾多的精神疾病中，恐懼信息的處理異常，比如被害妄想症、創傷後綜合症等非常常見。這一發現，將為深入揭示大腦對恐懼反應的調控機制，從神經環路結構與功能異常的角度理解精神疾病的發生機制、干預策略和治療靶點，提供新的研究思路。
參考文獻
1. Tovote et al. (2015). Neuronal circuits for fear and anxiety. Nat. Rev. Neurosci. 16, 317–331.
2. Calhoon and Tye (2015) Resolving the neural circuits of anx- iety. Nat. Neurosci. 18, 1394–1404.
3. Li et al. (2018) Stress Accelerates Defensive Responses to Looming in Mice and Involves a Locus Coeruleus-Superior Colliculus Projection, Current Biology, https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.02.005
4.
Wei et al. (2015) Processing of visually evoked innate fear by a non-ca- nonical thalamic pathway. Nat. Commun. 6, 6756.
5.
Nusbaum et al. (2017). Functional conse- quences of neuropeptide and small-molecule co-transmission. Nat. Rev. Neurosci. 18, 389–403.
製版編輯： 常春藤
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