共識易覽：家族性高膽固醇血症的篩查與診治

健康 03-07

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導語：經典的家族性高膽固醇血症（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，其主要臨床表現為血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤。

中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化及冠心病學組、中華心血管病雜誌編輯委員會組織制定《家族性高膽固醇血症篩查與診治中國專家共識》，旨在提高我國臨床醫生髮現FH患者的能力，促進FH的早期診斷和治療，規範FH的臨床管理。

篩查流程和內容

篩查可分為針對所有人群的普遍篩查和局限於某些重點人群的選擇性篩查，本共識建議採用後者。

根據我國人群血清膽固醇水平的特點以及FH的臨床表現，為確定FH可疑人群，促進FH患者早期診斷和早期治療，建議符合下列任意1項者要進入FH的篩查流程：（1）早發ASCVD（男性<55歲或女性<65歲即發生ASCVD）；（2）成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L（146.7 mg/dl），兒童血清LDL-C≥2.9 mmol/L（112.7 mg/dl），且能除外繼發性高脂血症者；（3）有皮膚/腱黃素瘤或脂性角膜弓（<45歲）；（4）一級親屬中有上述3種情況。

篩查需要完成以下內容：

（1）家族史：詢問早發ASCVD及FH家族史，家族成員（特別是一級親屬）的血清LDL-C水平，以及是否存在黃素瘤和脂性角膜弓等FH特徵性的臨床表現。

（2）臨床病史：是否為早發ASCVD患者，除關注冠心病的發病外，不要忽略卒中和外周動脈粥樣硬化病史；同時要詢問是否存在可使LDL-C水平繼發增高的疾病，例如甲狀腺功能減低、腎病綜合征以及某些藥物等，特別要注意除外和FH臨床表型相似性較大的谷固醇血症。

（3）體格檢查：除規範的全身查體外，要特別關注有無黃色瘤和脂性角膜弓。對存在跟腱黃素瘤，或脂性角膜弓（<45歲）的患者要高度懷疑FH。

（4）檢測血清LDL-C水平：是篩查的必檢項目。雖然基因檢測是FH診斷的金標準，但無論基因突變檢查有無異常發現，對可疑人群均需進行血LDL-C水平檢測。

本共識建議一旦發現FH患者，應儘可能開展針對FH患者一級親屬的級聯式篩查（cascade screening）。

診斷標準

作為遺傳性疾病，檢測到LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突變是診斷FH的金標準，但未發現上述基因突變並不能除外FH。早期FH的診斷主要根據皮膚/腱黃素瘤，但隨著對疾病認識的不斷深入，血LDL-C水平和早發ASCVD也成為FH重要的臨床診斷依據。

目前國際上尚無統一的FH診斷標準，常用的有Simon Broome標準、DLCN標準、日本標準和美國早期診斷早期預防組織（MEDPED）標準。其中以DLCN標準應用最為廣泛（表1），依據患者的得分分別診斷為：確診FH（>8分），FH可能性大（6~8分）和可能的FH（3~5分）。

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我國對FH的研究起步較晚，沒有統一的FH診斷標準。根據中國人群血LDL-C水平和FH的特點，並借鑒國外的經驗，本共識建議成人符合下列標準中的2項即可診斷為FH:（1）未接受調脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮膚/腱黃色瘤或<45歲的人存在脂性角膜弓；（3）一級親屬中有FH或早發ASCVD，特別是冠心病患者。兒童FH的診斷標準：未治療的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一級親屬中有FH患者或早發冠心病患者。

對於LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因檢測到致病突變者也可診斷為FH。FH的篩查與臨床診斷流程見圖1。

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圖1 FH的篩查與臨床診斷流程

鑒別診斷

在確診FH前需要除外一些可能引起血LDL-C水平升高的疾病。

1．繼發性高膽固醇血症：

甲狀腺功能減退、腎病綜合征等因素可出現繼發性高膽固醇血症。

2．植物固醇血症（sitosterolemia/phytosterolaemia）：

FH和植物固醇血症都以早發冠心病及全身黃色瘤為典型表現，植物固醇血症也是由基因突變所致，但二者的致病基因不同。通過血清植物固醇水平測定或基因檢測可以鑒別。

治療

1、治療目標

合併與不合併ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目標值分別為<1.8 mmol/L（70 mg/dl）和<2.6 mmol/L（100 mg/dl）；

兒童FH患者血LDL-C的目標值<3.4 mmol/L（130 mg/dl）。

若難以達到上述目標值，建議至少將血清LDL-C水平降低50%。

2、治療性生活方式改善

健康科學的生活方式是FH治療的基礎措施，要鼓勵患者戒煙，進食低飽和脂肪酸、低膽固醇飲食。控制體重，建議患者積极參加體育鍛煉。但由於嚴重的動脈粥樣硬化和主動脈瓣狹窄等可能會導致心絞痛、暈厥，乃至猝死，所以建議FH患者在體育活動開始之前仔細評估心血管風險，特別是冠狀動脈、主動脈和顱內動脈受累情況。

3、藥物治療

FH診斷後應立即啟動降膽固醇藥物治療。如臨床診斷的FH未發現已知基因的致病突變仍建議給予積極的降低膽固醇治療。

建議成人FH的治療方案如下：

（1）他汀類藥物：為首選藥物，不僅可降低血LDL-C水平，還可改善FH患者的預後。建議使用最大耐受劑量的強效他汀。

（2）聯合治療：FH患者常需聯合調脂治療。對他汀類藥物單葯治療效果不好或因藥物不良反應不能耐受大劑量他汀類藥物的患者，可聯合使用不同類別調脂藥物。他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑製劑依折麥布是聯合治療的首選推薦。

（3）PCSK9抑製劑：能直接阻止循環中PCSK9與LDLR相結合，減少PCSK9介導的LDLR的分解，加強其對LDL-C的清除能力。

本共識建議對經上述治療仍不達標者可加用PCSK9抑製劑。FH治療流程見圖2。

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圖2 家族性高膽固醇血症治療流程

4、其他治療

FH的其他治療方法包括：

（1）脂蛋白血漿置換：若藥物聯合治療效果欠佳，可考慮血漿置換。血漿置換主要用於HoFH患者，對伴有冠心病的高危HeFH患者或對他汀類藥物不耐受或藥物治療下血LDL-C水平仍較高的HeFH患者也可以採用。

（2）肝臟移植和外科手術：肝臟是清除血膽固醇的主要器官，通過肝移植糾正肝細胞上LDLR、PCSK9、Apo B等基因的的分子缺陷，雖然可以降低LDL-C水平，但由於移植後手術併發症和死亡率高，以及供體匱乏等因素難以作為主要的FH治療手段。部分迴腸旁路或血管腔分流術曾是FH的治療方法之一，但目前已不建議使用。

（3）基因治療：由於FH遺傳的複雜性和目前基因治療本身的局限性，該方法尚處於實驗探索階段。我國對FH的研究儘管取得了可喜的成績，但尚處於起步階段，FH的知曉率、診斷率和治療率均處在較低水平。所以在現有條件下對FH的篩查、診斷和防治達成共識，必將有助於推動我國FH研究和FH患者的早期診治，改善患者預後，造福社會。

摘自：中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化及冠心病學組, 中華心血管病雜誌編輯委員會. 家族性高膽固醇血症篩查與診治中國專家共識 [J]. 中華心血管病雜誌,2018,46( 2 ): 99-103.

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