CRISPR助力CAR-T療法：無需抽取自體細胞也可治療惡性腫瘤

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CAR-T療法

導 讀

CAR-T細胞療法是指將經過設計的CAR-T細胞在實驗室培養擴增後注入患者體內，注入之後的T細胞也會在患者體內增殖，並殺死具有相應特異性抗原的腫瘤細胞。但是如果T細胞本身就是癌性的，就不能用來治療癌症。近來一項研究為此提供了新方法。

去年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了首批用於治療癌症的CAR-T細胞療法。這種療法首先收集患者自身的T細胞，擴增後再回輸到患者體內，使其攻擊特定的血液癌症細胞，例如難以治療的急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。

但是如果T細胞本身是癌性的，就不能用來治療癌症。擴增回輸的T細胞不僅可以殺死癌細胞，也可以殺死同類，因為兩者均表達了目標抗原。

聖路易斯華盛頓大學醫學院的科學家們使用基因編輯技術CRISPR來設計人類T細胞，經過改造的T細胞可以殺死癌細胞，而不會攻擊同類。並且經過CRISPR改造後，可以不使用患者自身的T細胞，而使用異體健康T細胞治療癌症。這項研究以《An 「off-the-shelf」 fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies》為題發表在《Leukemia》上。

癌症T細胞和健康T細胞表面上具有完全相同的蛋白質CD7，如果研究人員將T細胞編程為靶向CD7，它們就會同時攻擊癌症T細胞和自身。為了防止這種T細胞「自殺」，他們使用CRISPR / Cas9基因編輯技術從健康T細胞表面敲除了CD7。由此，研究者們制定了一種針對CD7的新型CAR-T策略，允許在其表面上定位並殺死所有含有CD7的細胞。

研究人員證明，這種方法對患有T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）的小鼠有效。靶向CD7的基因編輯的T細胞的小鼠存活了65天，而靶向其他蛋白質的小鼠僅存活31天。並且研究人員發現接受治療性T細胞的小鼠沒有出現移植性抗宿主病。他們還發現，治療性T細胞在初次注射後至少六周內仍保留在血液中，表明如果癌症T細胞再次出現，治療性T細胞仍然可以發揮作用。

CD7ΔCART7在體內和體外有效殺死T-ALL細胞系

為了避免治療性T細胞將健康組織視為異常組織，研究人員使用CRISPR敲除了T細胞受體α（TCRα）亞基。因此患者將不需要具有相似免疫性的「匹配」受體，而可以使用任何正常供體的T細胞。這種改造的重要性是顯而易見的：患者自身T細胞很多是癌性的。

這種新方法可能對CAR-T領域產生廣泛影響。它允許使用來自於任何健康供體的治療性T細胞，因此我們可以提前收集健康的T細胞，並將其儲存起來用於複發性T細胞惡性腫瘤的任何患者。

T細胞惡性腫瘤代表了一類破壞性血液癌症，患有此類癌症的成人和兒童的複發率和死亡率很高。目前，為了開發一種針對這類癌症的臨床可行的靶向治療方法，研究人員正在擴大經基因編輯的CAR-T細胞的生產，以進行臨床試驗。

參考資料:

An 「off-the-shelf」 fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies.

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