NBT：重大突破！CAR-T全新升級，抗癌效果至少翻了3倍，還可消除多種實體瘤並預防複發｜科學大發現

就在今天，CAR-T領域迎來了一項超級重磅的進展。來自日本山口大學免疫學系的玉田耕治（Koji Tamada）教授成功開發出了新一代CAR-T。

同時，在多種實體瘤小鼠模型中，Tamada教授證實，全新CAR-T治療實體瘤的效果是目前常規CAR-T的至少4倍，對於那些常規CAR-T幾乎無效的實體瘤，新一代CAR-T也能實現腫瘤的完全消除。更重要地是，全新一代CAR-T還解決了常規CAR-T治療後易複發的難題。表現為，即使在新一代CAR-T消除實體瘤100天之後，再次接種癌細胞，這些癌細胞也無法生長出腫瘤。這一發現發表在《自然生物技術》雜誌上[1]。

Tamada教授

說到這裡，大家肯定想知道，新一代CAR-T到底做了那些改變。

為此，我們需要簡單了解CAR-T。CAR-T的目標，無非就是通過改造普通T細胞，讓它具備更強地殺傷力，可以更精準有效地對抗腫瘤[2]。這就好比Tony Stark把自己改裝成了鋼鐵俠，戰鬥力突然暴增，面對大BOSS一點兒也不虛。

但是，大家也都知道，鋼鐵俠在對戰地球大BOSS的時候雖然可以得心應手，但是一旦碰到外星邪惡勢力，就無能為力了。這時候，只有呼叫自己的隊友，什麼綠巨人，黑寡婦，美國隊長，雷神等等，才能維護地球和平。而這就是新一代CAR-T最主要的改變，從單純殺死癌細胞，轉變為可以搭載免疫調節分子召集機體免疫細胞共同作戰。

Tamada教授的課題組長期致力於CAR-T的改造和優化，力圖將CAR-T運用到實體瘤上。

此前的研究表明，淋巴組織中的網狀成纖維細胞可以分泌趨化因子IL7以及CCR19，其中CCR19可以募集外周T細胞及樹突狀細胞進入淋巴組織，而IL7在促進T細胞增殖同時可以維持T細胞穩定[3]。

這讓Tamada教授看到了希望。所以，Tamada教授所開發的全新一代CAR-T其實就是在常規CAR-T基礎上進行改造，使常規CAR-T可以表達IL7和CCR19兩種趨化因子。因此，新一代CAR-T也被命名為7×19CAR-T。

顯然，在Tamada教授看來，如果可以讓CAR-T表達IL7和CCR19，那麼進入實體瘤中的新一代CAR-T就可以模仿淋巴組織中的網狀成纖維細胞，召集其他部位的免疫細胞進入腫瘤組織，共同對抗實體瘤。

當然，新一代CAR-T到底行不行，還是需要實驗數據來說話。

在體外實驗中，Tamada教授發現，表達IL7和CCR19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的兩倍，而在井間遷移試驗中募集免疫細胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。同時，IL7受體抑製劑可以完全消除新一代CAR-T被增強的增殖能力，而CCR19受體抑製劑同樣也可以完全消除新一代CAR-T的募集免疫細胞的能力。

這些實驗表明，新一代CAR-T的增殖能力以及募集免疫細胞的能力的確是由IL7和CCR19賦予的。

相比於常規CAR-T（白色），新一代CAR-T募集免疫細胞的能力顯著增強（紅色）

隨後，Tamada教授便開始測試新一代CAR-T在體內的抗腫瘤活性。

首先是肥大細胞瘤小鼠模型。接受適量環磷醯胺預處理後的肥大細胞瘤小鼠分別接受常規CAR-T或新一代CAR-T治療。結果Tamada教授發現，常規CAR-T只能稍微改善肥大細胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有實驗小鼠的腫瘤完全消除，同時在140天的觀察期內沒有複發。

有趣的是，Tamada教授還證明了，單次注射1×10^6個新一代CAR-T細胞，引發的抗腫瘤效果比注射4×10^6個常規CAR-T細胞還要好。也就是說，新一代CAR-T細胞的抗實體瘤效果是常規CAR-T的至少4倍。

肥大細胞瘤小鼠存活率，紅色代表接受新一代CAR-T，藍色代表常規CAR-T

之後，Tamada教授還在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中進行了實驗。發現，雖然常規CAR-T對於肺腺癌基本無效，對於胰腺癌完全無效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠體內同樣實現了腫瘤組織的完全消除，並對胰腺癌小鼠體內的腫瘤實現了長期抑制，顯著延長了小鼠的生存期。

同時，為了確定同時表達IL7和CCL19對於新一代CAR-T起效的必要性。Tamada教授分別建立了只表達IL7的CAR-T以及只表達CCR19的CAR-T，然後分別進行實驗。結果發現，無論是7CAR-T還是19CAR-T，甚至二者1：1混合，都僅和普通CAR-T效果相當。這也意味著，IL7和CCR19的同時表達對於新一代CAR-T起效至關重要。

此外，通過活體小鼠成像以及組織活檢，Tamada教授發現，新一代CAR-T而不是普通CAR-T，在注射後可以全部進入實體瘤內，並誘導大量的機體本身的T細胞以及樹突狀細胞進入實體瘤組織，共同發揮抗癌作用。

最後，Tamada教授還發現，接受新一代CAR-T治療的小鼠，其機體內產生了大量的癌症記憶T細胞，可以有效預防癌症複發。表現為，即使在使用新一代CAR-T100天後，再次接種癌細胞，也無法在小鼠體內形成腫瘤。

總體而言，Tamada教授成功的開發了新一代CAR-T，可以有效對抗實體瘤。同時，這一研究也意味著，適當的結合CAR和免疫調節因子如IL17以及CCR19等等，可以有效增強CAR-T以及機體本身T細胞的抗實體瘤活性。

正如Tamada教授所說，「我們的研究表明，CAR-T細胞不僅可以直接發揮抗癌作用，也可以作為細胞載體，將免疫調節分子傳遞到腫瘤微環境，從而在體內觸發、增強和維持抗腫瘤免疫反應。」目前，Tamada教授的團隊正在和Noiruimyun Biotech公司洽談臨床合作[4]。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/nbt.4086#auth-6

2.Rosenberg S A, Restifo N P. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer[J]. Science, 2015, 348(6230): 62-68.

3.Link A, Vogt T K, Favre S, et al. Fibroblastic reticular cells in lymph nodes regulate the homeostasis of naive T cells[J]. Nature immunology, 2007, 8(11): 1255.

4.https://www.amed.go.jp/news/release_20180306-02.html

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