中樞神經系統疾病領域近期研究進展

▎葯明康德/報道

1. 亨廷頓舞蹈症新葯可清除高達60%的致病蛋白

Ionis Pharmaceuticals公布了在研新葯IONIS-HTTRx（RG6042）治療早期亨廷頓舞蹈症（Huntington"s disease，HD）患者的1/2期研究取得的積極頂線數據。這些數據表明IONIS-HTTRx（RG6042）是首個能夠降低HD患者致病蛋白質的新葯。

HD是一種罕見的遺傳神經退行性疾病，患者的認知能力和運動能力會逐步衰退，最終會因為肺炎、心力衰竭或其它併發症而去世。在美國有大約3萬名HD患者，有20萬人有風險通過遺傳患上HD。HD的病因是由於編碼亨廷頓蛋白（huntington protein，HTT）的基因出現三核苷酸序列擴增，使HTT蛋白產生毒性並且逐漸損害大腦中的神經元, 導致精神能力和身體控制能力下降。目前，已有的療法都只能緩解HD的癥狀，還沒有一款改變HD疾病進程的療法獲得FDA的批准。

Ionis與羅氏公司聯合開發的IONIS-HTTRx是一款靶向編碼HTT蛋白的mRNA的反義（antisense）創新療法。通過與編碼HTT蛋白的mRNA結合，IONIS-HTTRx能夠降低所有HTT蛋白轉譯的發生，因此無論編碼HTT的基因變異出現在哪裡，該藥物都可以減少有毒性的mHTT的產生。它已經獲得了美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予的孤兒葯資格。

在這項含安慰劑對照，隨機的劑量遞增臨床1/2期試驗中，有46名HD患者接受了每周注射一次IONIS-HTTRx（RG6042）或安慰劑的治療，劑量分別為10 mg，30 mg，60 mg，90 mg或120 mg，為期13周。結果顯示，接受IONIS-HTTRx治療的HD患者腦脊髓液中觀察到的變異亨廷頓蛋白（mHTT）水平出現顯著的劑量依賴性下降，在兩個最高劑量90 mg和120 mg下觀察到mHTT平均減少40％，最多減少60%。

▲Ionis公司負責神經病學研究的高級副總裁Frank Bennett博士（圖片來源：Ionis官方網站）

Ionis公司負責神經病學研究的高級副總裁Frank Bennett博士說道：「我們很高興研究證明這款針對所有形式亨廷頓蛋白的反義藥物安全且耐受良好。我們期待與羅氏合作，加快將IONIS-HTTRx（RG6042）推向關鍵性研究，最終獲得上市批准並且造福HD患者。」

2. 新版CRISPR技術有望根治亨廷頓舞蹈症

長期以來，研究人員力圖利用基因編輯技術治療疾病。對於遺傳性疾病，比如亨廷頓舞蹈症（HD）這種由缺陷基因引起的神經退行性疾病，切除引起疾病的DNA序列似乎是可行的療法。但是，在編輯患者的DNA之前，研究人員需確保療法的安全性和有效性。新版本的基因編輯CRISPR/Cas9技術，提高了治療這類遺傳疾病時的安全性，相關論文發表在的《Frontiers in Neuroscience》雜誌上。

亨廷頓舞蹈症是由亨廷頓基因末端特定DNA序列的異常重複引起的。這種有缺陷的突變基因導致毒性蛋白質的產生，所述蛋白質逐漸累積並損傷患者的神經元。這種疾病通常始於三四十歲，在疾病發作後的幾十年中，患者逐漸失去活動、說話甚至思考的能力。目前HD尚無法治癒。研究人員嘗試過許多方法來壓制有缺陷的基因，以阻斷有毒蛋白質的生成。近來，研究人員開始使用新的基因編輯工具CRISPR/Cas9技術來達到這一目的，該技術比過去的工具更便捷、快速且精確。

為了確保這項技術儘可能安全有效，研究人員在亨廷頓舞蹈症的患者細胞模型中測試了一種新的Cas9蛋白變體。該版本的Cas9能切割一條DNA鏈，而不是兩條DNA，這增加了Cas9可以編輯特定DNA序列的精確度。

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研究小組負責人、波蘭生物有機化學研究所副教授Marta Olejniczak博士（圖片來源：Institute of Bioorganic Chemistry）

「在研究中，我們通過使用Cas9的酶活進一步改進CRISPR/Cas9技術，」研究小組負責人、波蘭生物有機化學研究所（Institute of Bioorganic Chemistry）副教授Marta Olejniczak博士說：「因為Cas9已被公認是安全有效的，我們的方法或能為HD提供一種有效的治療工具。我們驗證了用Cas9能切除重複DNA序列，從而讓引起HD的基因失活，並終止毒性蛋白質的合成。我們的策略安全高效，沒有觀察到序列特異性的副作用。」

3. 緩解阿茲海默病精神癥狀，新葯2期結果顯著

近期，一項關於pimavanserin治療阿茲海默病(AD)患者精神病癥狀的積極2期臨床試驗結果發表在3月份的《Lancet Neurology》雜誌上。

美國約有800萬人患有失智症，其中約550萬人患有AD。研究表明，大約30%的失智症患者患有精神病，通常包括幻覺和妄想。失智症相關的精神病包括AD、路易氏體失智症、帕金森病失智症、血管性失智症和額顳葉失智症。疾病帶來的後果與失智症患者精神病的嚴重程度或持續性有關，如重複入院、過早進入療養院護理、失智症快速進展、發病率和死亡率增加。

Pimavanserin是一種選擇性血清素反向激動劑（SSIA），能優先靶向5-HT2A受體，這些受體在失智症相關的精神病中發揮著重要作用。2016年，FDA批准Pimavanserin（NUPLAZID?）用於治療與帕金森病有關的幻覺和妄想，是首個用於該適應症的藥物。

此次發表的2期研究是一項雙盲、安慰劑對照的單中心試驗，共招募了181名AD患者，這些患者在發病後出現妄想、幻覺或兩者兼有的癥狀。他們被分配接受12周的pimavanserin或安慰劑治療，然後在給葯後的第2、4、6、9和12周通過養老院版（NPI-NH）神經精神病量表來評估癥狀。主要終點為從基線到第6周時的NPI-NH變化，較低的分數意味著較少的癥狀。去年舉行的阿茲海默病臨床試驗（CTAD）會議上公布的結果顯示，在第6周時，治療組的NPI-NH評分下降39.5%，明顯高於安慰劑組的19.3%，達到了研究的主要終點。而且，沒有觀察到pimavanserin對患者的認知產生損害。

「2期臨床研究顯示，pimavanserin顯著降低了阿茲海默病患者的精神病，並且沒有對認知產生負面影響，」研究領導人、埃克塞特大學醫學院（University of Exeter Medical School）副校長兼執行院長Clive Ballard博士說：「與當前抗精神病藥物的已知副作用相比，pimavanserin具有良好的耐受性。由於沒有獲批的用於失智症相關精神病的治療，這一領域還有重大未滿足需求。該研究結果表明，pimavanserin可能成為這一未獲滿足老年群體的重要新治療方案。」

參考資料：

[1] Ionis and Roche Tout Positive Data in Early-Stage Huntington』s Disease Trial

[2] Scientists move closer to treatment for Huntington"s disease

[3] Pimavanserin Phase 2 Trial Data Published

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