CDX2在消化道腫瘤中的前世今生
摘要：CDX2是一種腸特異性的核轉錄因子，是腸上皮形成和分化的關鍵調節蛋白。在消化道腫瘤中主要表達在小腸及結直腸，作為腫瘤原發部位的鑒別指標。隨著研究深入，發現CDX2在結直腸癌中可發揮抑癌作用並與患者的分子病理特徵及預後相關。CDX2與非腸源消化道上皮的腸化生及腫瘤發生相關，但在一定程度上也顯示出腫瘤抑制作用。總體來說，CDX2作為消化道腫瘤診斷、鑒別診斷和評估預後有重要的應用價值。
CDX2是一種腸特異性的核轉錄因子，是尾型同源框基因（cadual type homeobox gene）家族中的一員，主要表達在哺乳動物中，在胚胎早期決定組織器官的發生、胎盤及相應器官前後極性的形成及誘導細胞分化。CDX2基因全長22～23kb，位於13號染色體，由3個外顯子和2個內含子構成，CDX2蛋白包含311個氨基酸，通過螺旋-環-螺旋的方式結合於DNA的相應區域，以轉錄因子的形式調節DNA的表達。人CDX2蛋白主要表達於小腸及結腸，是腸上皮形成和分化的關鍵調節蛋白，並與細胞增殖、粘附、轉移、腫瘤發生等多種基因的表達有關。
CDX2在食管和胃黏膜中的作用
CDX2是腸上皮分化的調節蛋白，在正常的食管及胃黏膜中極少表達，但是CDX2的異位表達與食管和胃的腸上皮化生、黏膜慢性炎症及腺癌密切相關。腸上皮化生的胃活檢標本中免疫組化顯示CDX2強陽性，並且在腸化生向不典型增生轉化的過程中CDX2表達並不會消失，而經CDX2轉染的小鼠中腸上皮化生及胃癌發生率提高，尤其是腸型胃癌組織中CDX2的表達也明顯增加。所以CDX2在胃、食管的異源性表達，可能與該部位腸上皮化生和惡性轉變有關。
雖然CDX2是胃及食管中腸上皮化生的始動因素，但CDX2表達陽性的胃癌患者生存明顯占，CDX2表達缺失則是胃癌患者的不良預後因素。並且CDX2在食管腺癌及腸型胃癌中的表達卻較化生上皮明顯減少。所以總體來看，雖然CDX2表達促使非腸源消化道上皮的腸化生，但在腫瘤發生髮展過程中可能發揮腫瘤抑制作用。在胃癌細胞系中DNA甲基轉移酶1與CDX2表達水平相關，通過抑制甲基轉移酶活性促使CDX2表達增加，隨後可觀察到細胞增殖受抑及凋亡加速。不僅如此，CDX2表達可抑制胃癌細胞的侵襲和轉移，下調PTEN的表達，抑制Akt激活，抑制胃癌細胞的上皮間葉轉化。並且CDX2還在一定程度上參與了DNA修復過程，具體機制有待進一步研究。
CDX2與壺腹部腫瘤的關係
壺腹部腫瘤非常罕見，約佔全部消化道惡性腫瘤的0.5%，其中絕大多數為腺癌。因其位於膽總管、胰管、胰膽管匯入十二指腸處，解剖部位的複雜性使腫瘤來源難以判斷，聯合CDX2的免疫組化標誌物很好的解決了這一難題。基於上皮來源，壺腹部腺癌分為腸型和胰腺膽管型兩種亞型。腸型壺腹部腺癌由腸上皮經過腺瘤—不典型增生—腺癌途徑發展而來，胰腺膽管型來源於膽管或胰腺導管內皮細胞。單純的形態學分類很大程度上不能滿足診斷的需求，傳統免疫組化標誌物CK7和CK20並非特異性表達於胰腺膽管上皮或腸上皮。近來，CDX2、MUC1和MUC2的應用提高了壺腹部腫瘤的診斷的敏感性和特異性。CK20/CDX2/MUC2之一陽性伴MUC1陰性或CK20/CDX2/MUC2均陽性高度提示腸型壺腹部腫瘤，胰腺膽管型則表現為MUC1陽性伴MUC2和CDX2陰性。
CDX2不僅可用於鑒別壺腹部腫瘤的來源，而且與腫瘤的預後相關。既往研究已顯示胰腺膽管型腫瘤的預後明顯差於腸型（5年生存率分別為48%和73%），近來CDX2陽性與壺腹部腫瘤良好預後的相關性逐漸得到證實。並且胰腺膽管型壺腹部腫瘤對吉西他濱治療相對敏感，而腸型（CDX2陽性）腺癌多採用以氟尿嘧啶為基礎的化療方案，提示壺腹部腫瘤的免疫組化分型不僅存在診斷價值，在治療方案選擇和預後評估方面也有重要的意義。
CDX2與結直腸腺癌關係
CDX2表達見於超過80%結直腸癌組織中，回盲部陽性率最高，隨著向遠端結直腸擴展表達率逐漸下降。CDX2在胃腸道腫瘤中相對特異的表達，使其可以作為鑒別腫瘤原發部位的標誌物。細胞角蛋白是傳統的上皮細胞的標誌物，CK7常表達於導管及腺上皮，CK20見於胃腸道上皮、尿路上皮及Merkel細胞。所以CK7和CK20是常用的鑒別乳腺癌、卵巢癌和肺癌等原發腫瘤同結直腸癌的標誌物。當CK7和CK20無法幫助鑒別的情況時，CDX2會提高診斷的準確性。此外對於分化良好的轉移性神經內分泌腫瘤，運用包含CDX2的免疫組化檢測標誌可以幫助區分胃腸道、胰腺及肺等原發部位。今年最新發表的研究顯示CDX2鑒別原發性乳腺印戒細胞癌及轉移性胃腸道腫瘤的敏感性為72%，特異性可達100%。值得注意的是CDX2在卵巢黏液性腺癌、膀胱腺癌、子宮內膜腺癌等組織中偶可表達，因此在原發性膀胱腺癌和轉移性結直腸癌中不能單獨以CDX2的表達作為主要鑒別依據。
CDX2雖表達於大多數結直腸癌組織中，但其可能作為結直腸癌發生髮展過程中的腫瘤抑制基因發揮作用。既往研究顯示CDX2純合缺失將導致生長期小鼠死亡，雜合缺失則易導致錯構瘤性息肉及管狀腺瘤的形成。已知Wnt信號傳導途徑在腸上皮的增殖與分化中也發揮著重要的作用，結直腸癌中Wnt信號通路激活伴SOX9高表達時，CDX2的表達卻明顯下降或者缺失。野生型小鼠中Wnt通路下游β-catenin/TCF轉錄活化的阻斷可能與CDX2對腫瘤的抑制有關。所以說CDX2在結直腸癌發生髮展過程中通過與多種信號途徑發生作用，總體表現出一定的腫瘤抑制作用。
CDX2表達的下降或缺失與結直腸癌的臨床分子病理學特徵明顯相關。微衛星不穩定結直腸癌中CDX2表達下調且常與PMS2缺失相伴，CpG島甲基化、腫瘤組織低分化、BRAF V600E突變也與CDX2低表達相關。而且CDX2在腫瘤的進展過程中的不同區域有明顯的表達差異，在高度異型性的區域或腫瘤浸潤前緣CDX2表達顯著下降。其核染色的陽性率明顯低於周圍正常黏膜和異型小的區域。在大細胞低分化的結直腸癌中CDX2表達也明顯低於高分化的結直腸癌。近年來，CDX2再次進入研究者的視野很大程度上來源於其在結直腸腺癌預後及治療方案選擇上的作用。2016年新英格蘭雜誌的文章指出CDX2在II和III期結直腸癌中有明確的預後價值，表達陽性患者的5年生存率遠高於CDX2陰性患者（6.9%vs93.1%，P=0.002），並且II期CDX2缺失結直腸癌術後患者接受輔助化療會帶來5年無病生存期的提高。由此看來，CDX2表達也應該納入結直腸癌的治療及評估體系，與微衛星狀態、RAS和BRAF突變等作為常規檢測及評估指標。
總結
CDX2是一種腸特異性的核轉錄因子，起初作為鑒別腫瘤原發部位的標誌物應用於臨床。隨著研究深入，CDX2與消化道腫瘤及腸上皮化生的關係逐漸被揭示。CDX2參與食管及胃黏膜的腸上皮化生及惡性轉變，但CDX2缺失卻是胃癌的不良預後因素，並且在細胞系中CDX2過表達可抑制胃癌細胞的增殖及侵襲。對於壺腹部腫瘤，CDX2陽性是腸型腫瘤的標誌物，且代表了良好的預後。在治療方案選擇上，CDX2陽性的腸型腫瘤多以氟尿嘧啶為基礎，而CDX2陰性的胰腺膽管型壺腹部腫瘤優先選擇吉西他濱。CDX2最初應用即為鑒別腫瘤的原發部位，聯合CK7、CK20和CDX2的免疫組化標誌物能提高結直腸腺癌診斷的準確性。雖然CDX2表達於絕大多數結直腸腺癌，但其作為結直腸癌發生髮展過程中的腫瘤抑制基因發揮作用，並且CDX2表達的下降或缺失與結直腸癌微衛星不穩定、CpG島甲基化、腫瘤組織低分化、BRAF V600E突變有關。CDX2在II和III期結直腸癌中有明確的預後價值，表達陽性患者的5年生存率遠高於CDX2陰性患者，並且II期CDX2缺失結直腸癌術後患者接受輔助化療會帶來5年無病生存期的提高。綜上所述，隨著精準醫療和分子分型的發展，CDX2可能會成為消化道腫瘤的常規檢測指標納入診療及評估體系。
來源：北京大學腫瘤醫院消化內科
作者：張靜 王晰程
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