老葯新用：高血壓葯甲基多巴或可用於預防I型糖尿病

最近佛羅里達大學醫學院的研究人員，通過對FDA批准的1500多種藥物進行研究發現，甲基多巴可以預防1型糖尿病，甚至可以防止胰島β細胞被自身免疫反應所破壞。

甲基多巴是一種抗高血壓藥物，臨床使用歷史已有50多年。該研究聚焦在一種與60%以上1型糖尿病相關的免疫蛋白DQ8上，通過分子對接虛擬篩選發現了甲基多巴。在新近診斷為1型糖尿病的20例患者中，甲基多巴不僅阻斷了DQ8等位基因的免疫活性，而且還能穩定疾病。

圖:對FDA批准的小分子藥物進行虛擬篩選獲得評分較高的化合物。A:HLA-DQ8多肽；B:分子對接評分。

「這是第一個針對1型糖尿病預防的個性化治療，有了這種藥物，我們就有可能使60%以上1型糖尿病患者得到有效預防。」美國科羅拉多大學醫學院的兒童糖尿病研究中心醫學博士亞倫·米歇爾斯稱。一項名為TN-23的多中心臨床研究將進一步評估甲基多巴的安全性、有效性和作用方式。

圖:甲基多巴以及與HLA-DQ8分子對接3D圖

概念驗證試驗

儘管1型糖尿病患者胰島素缺乏被廣泛認為是由自身免疫介導的胰腺細胞破壞引起的，但迄今為止在1型糖尿病治療中免疫療法僅提供了有限的臨床獲益。過去十年的研究表明，人類白細胞抗原(HLA)基因DQ8與自激活T細胞免疫應答有關，DQ8在50% - 60%的1型糖尿病患者中存在並且能增加患病風險。最開始以DQ8等位基因為新的治療靶點，在體外使用T細胞生物測定法評估前40個高評分化合物改變胰島素/DQ8特異性T細胞免疫應答能力，由此發現了化合物四氮雜環十二烷(TATD)能夠直接與肽/DQ8複合物相互作用而無細胞毒性，此外研究還發現此化合物可預防或延遲糖尿病發作，阻斷T/B細胞的相互作用，減少組織特異性破壞並能維持糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性。

分子對接顯示，甲基多巴與TATD具有相同的結合口袋。體外試驗表明甲基多巴可抑制T細胞免疫應答能力，並以劑量依賴性的方式阻斷DQ8的抗原表達，阻止其它肽與等位基因結合而無明顯細胞毒性。在非肥胖的糖尿病小鼠中，甲基多巴可阻斷DQ8抗原的表達。在一項由20名患者參與的單臂、開放標籤的Ib期臨床實驗中探索了劑量梯度，低、中、高劑量的甲基多巴胺可顯著降低40%的DQ8抗原。為了防止甲基多巴引起低血壓，患者在6周內服用了三次甲基多巴胺。這是一種耐受性良好的藥物，沒有嚴重的不良反應。

老葯新用的一個重要優勢是老葯的安全性已經過臨床考驗，潛在的併發症和脫靶效應明確。儘管尚需更多臨床證據驗證甲基多巴在1型糖尿病治療的有效性和安全性，但其在臨床使用已超過50年，因此「被認為是安全的」，即使是在大約10%的攜帶DQ8等位基因的歐洲裔美國人中。

參考：

Methyldopa blocks MHC class II binding todisease-specific antigens in autoimmune diabetes. David A. Ostrov etc. Journal of ClinicalInvestigation, 2018.

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