美國ACP新指南反對過於嚴格的控制血糖

近日，美國內科醫師協會（ACP）頒布了一項新指南（Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control With Pharmacologic Therapy for Nonpregnant Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update From the American College of Physicians），對傳統的血糖管理理念提出了挑戰。該指南的推薦建議主要有以下4點值得關註：1）根據患者具體情況確定個體化的血糖控制目標；2）多數2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）控制目標應該為7%-8%；3）當2型糖尿病患者HbA1c低於6.5%時，應該考慮降低降糖藥物治療強度；4）對於預期壽命短於10年或合併慢性疾病（如痴呆、惡性腫瘤、終末期腎病、嚴重慢性阻塞性肺病或充血性心衰）的患者，降糖治療的目的在於緩解由高血糖所致的臨床癥狀，而非追求HbA1c達標。

現行國內外指南多推薦將2型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在6.5%~7.0%以下。相比之下，ACP新指南做出了更為寬鬆的血糖管理建議。不難預料，這一指南推薦建議必將受到很多學者的反對。但認真梳理現有證據不難發現，與較為寬鬆的血糖控制目標（即ACP指南所推薦的HbA1c7%~8%）相比，過於嚴格的血糖控制目標並不能為患者帶來明確的全面獲益。

1. 大血管併發症：糖尿病大血管併發症主要包括冠狀動脈病變、腦動脈病變以及下肢大動脈病變等。大血管併發症是目前糖尿病患者致死致殘的主要原因，約70%以上的2型糖尿病患者死於大血管病變。因此，防控大血管事件已成為目前的主要工作目標。為探討降低血糖水平對2型糖尿病患者大血管併發症發生率的影響，國外學者先後進行了UGDP、UKPDS、ADVANCE、VADT、ACCORD以及HEART2D研究。總的來看，這些研究均未能證實降低血糖水平可以減少2型糖尿病患者大血管併發症的發生。近年來先後結束的數項關於GLP-1激動劑與SGLT-2抑製劑的隨機化臨床試驗發現，應用恩格列凈、利拉魯肽等藥物治療可以顯著降低2型糖尿病患者大血管事件風險。由於這些研究中不同組別之間血糖水平差異很小，其獲益顯然是通過降糖之外的機制實現的，也不能視為強化降糖的臨床證據。在國內外指南中經常引用DCCT作為強化血糖產生大血管獲益的依據。DCCT研究是針對1型糖尿病患者的研究，兩種類型糖尿病的病理生理機制完全不同，因而二者不應相互佐證。另外，部分指南引用日本KUMAMOTO研究作為降糖治療帶來大血管獲益的證據，但該研究是樣本量僅110例2型糖尿病患者的腎臟終點試驗，顯然不足以提供有力證據。

UKPDS研究一直被許多學者視為降糖治療降低心血管風險的主要證據來源。然而綜觀該研究全部內容，可以發現UKPDS試驗並不能充分論證降糖治療可以降低2型糖尿病患者心血管風險。在該系列研究中，人們最常引用的研究主要有UKPDS 33、UKPDS 34、UKPDS35以及UKPDS 80。其中UKPDS 33 是主體研究，在預設的隨訪期內，強化降糖組受試者大血管併發症發生率並未出現顯著降低；UKPDS 34是亞組分析，其證據力度與主體研究有著顯著的不同。UKPDS 35中的一組數據被學者廣泛引用，即「HbA1c每降低1%，任何糖尿病終點事件降低21%，糖尿病相關死亡降低21%，心肌梗死發生率降低14%，微血管併發症減少37%」。必須指出的是，該研究只是針對糖尿病患者血糖水平與微血管和大血管事件發生率之關係所做的一項相關性分析，並非干預試驗，不能作為有效證據。UKPDS 80也是強化降糖理念擁躉者最常引用的證據。但該部分研究是主體研究完成後所進行的延長期隨訪，其證據力度並不能等同於其他的隨機對照試驗。更為重要的是，該研究所納入的4209例受試者中失訪人數多達1525例，加之問卷式隨訪所固有的局限性，這顯然會對研究結論產生顯著影響。因此，UKPDS研究並不能有效證實降糖治療可產生大血管獲益。

綜合以上分析，我們可以認為，迄今缺乏證據證實通過嚴格控制血糖可以產生顯著的大血管獲益。

2. 微血管併發症：雖然多數學者均認為強化降糖可以降低2型糖尿病患者微血管併發症的風險，在國內外各種指南中也作出了相似的表述，但認真分析現有研究證據（UKPDS、VADT、ADVANCE、ACCORD研究）可見，強化降糖僅能減少輕型微血管病變（如視網膜光凝治療、尿蛋白排泄量等）的發生，而玻璃體出血、失明、白內障、肌酐倍增、終末期腎病、腎臟性死亡等嚴重微血管併發症的發生率並未降低。由此可見，強化降糖雖可以產生微血管獲益，但並不顯著。

3. 神經病變：周圍神經病變是2型糖尿病患者常見的併發症，是影響患者生活質量的重要原因。很多學者認為強化降糖有助於降低糖尿病患者外周神經病變風險，但認真分析現有的4項強化降糖試驗可以發現，強化降糖難以達到此目的。嚴格控制血糖對於糖尿病神經病變（如腱反射消失、心臟植物神經功能障礙、性功能障礙、新發神經病變或原有神經病變加重等）的防治作用微乎其微。

對於糖尿病患者的治療，首先要明確兩個問題，即：我們的預期目的是什麼？通過藥物治療能否達到預期目的？從現有證據來看，嚴格控制血糖最大的獲益是減少了急性高血糖事件的發生，但對於大血管併發症、微血管併發症以及糖尿病神經病變的防治作用尚不明確。嚴格控制血糖的弊端是不容忽視的，血糖控制越嚴格，患者發生嚴重低血糖事件的風險就越高，後者可能對患者產生嚴重危害。為達到較低的血糖水平，常需要聯合使用多種降糖藥物，這不僅顯著增加治療費用，還會增加藥物間相互作用以及藥物相關不良事件的發生。因此，在為患者確定治療策略時應該充分權衡利弊，不應為血糖達標而達標，不應將血糖降低作為控制糖尿病的唯一目的。如何通過合理適度的控制血糖、使患者全面獲益，是我們需要認真思考的問題。

由上述分析可見，無論有多少學者反對，ACP新指南放寬2型糖尿病患者的血糖控制目標是合理的、且理性務實的。在臨床工作中，我們所面對的是病人，而不是某種疾病；我們治療疾病的目的是改善患者生存質量、延長患者壽命，而非糾正某些異常指標。如果旨在糾正某些異常指標的治療措施不能為患者帶來明確獲益，甚至會為其增加經濟負擔並帶來潛在風險，那麼這種治療措施的合理性顯然值得商榷。

郭藝芳，教授，博士生導師。中國醫師協會心血管內科醫師分會常委（兼高血壓工作委員會副主委）、中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中華醫學會老年醫學分會委員、中國老年醫學學會高血壓分會副會長、中國高血壓聯盟常務理事、河北省醫學會老年醫學分會主委、河北省醫師協會高血壓分會主委。《中華內科雜誌》、《中華老年醫學雜誌》、《中華心血管病雜誌》、《中華全科醫師雜誌》編委，《中華高血壓雜誌》與《中國心血管雜誌》常務編委。

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