大數據時代腫瘤心臟病學的機遇和挑戰

作者：大連醫科大學附屬第一醫院 王阿曼 方鳳奇 劉基巍

編輯：腫瘤心臟病學網

近年來，隨著腫瘤綜合診治水平的提高，腫瘤患者的預後得到極大的改善。然而，腫瘤倖存者生存期的延長也使得抗腫瘤治療的心臟毒性發生率顯著增加。腫瘤治療能夠導致直接導致心臟損傷或通過加重心臟疾病的風險因素（如高血壓）間接導致心臟損傷。對於腫瘤治療導致的心臟毒性目前的臨床實踐仍缺乏有效的預防和篩查手段。因此，腫瘤心臟病學應運而生，作為腫瘤學與心血管病學的交叉學科，該學科的主要研究內容包括抗腫瘤治療的心臟毒性、腫瘤合併心臟疾病、心血管疾病與腫瘤共有的危險因素及心臟腫瘤等。其中，抗腫瘤治療心臟毒性的特點和機制、一級和二級預防策略、生物標誌物、篩查指南和風險預測模型是目前臨床上亟需明確的關鍵問題，這些領域的研究離不開科學有效的研究方法。本文重點探討大數據方法在腫瘤心臟病學研究中的作用。

早在2015年，美國總統奧巴馬首次提出「精準醫學」概念，2016年副總統拜登提出癌症登月計劃（Cancer Moonshot），並撥款至少10億美元用於提升癌症的診治水平。這些舉措直接為大數據在腫瘤心臟病學中的應用提供了資金支持。

儘管近年來「大數據」這個名詞耳熟能詳，但很少有人了解它的準確概念。大數據（big data）是指體量巨大、類型多樣、結構繁雜的數據集合，用傳統的數據處理方式難以進行有效分析和利用。業界通常用「4V」來概括大數據的特點：Volume（大量）、Velocity（高速）、Variety（多樣）、Value（價值）。重要的是，大數據並不僅僅指數據量大，而是以數據的異質性、有效性、高輸入速度為特徵。據統計每天能夠產生2.3萬億千兆位元組（GB）的數據量。隨著醫學診療模式的發展，診療行為產生的數據是海量的，2011年全球醫療衛生領域數據量達到1610億GB，這些數據亟待收集和挖掘。大數據在醫療衛生領域涉及醫療保險索賠數據、公共衛生數據、電子健康檔案、基因組數據、移動健康數據和社會保健數據。大數據旨在從這些數據源中為患者、醫生和研究者提取出有用信息，IBM沃森機器人在腫瘤治療決策中的應用是大數據臨床應用的典型案例。

早前歐洲腫瘤研究和治療組織已經倡導系統地收集腫瘤心臟病學數據。近年來新的抗腫瘤藥物的研發速度極快。然而，這些新葯的獲批均基於隨機臨床研究數據。並且，入組隨機研究的患者可能代表了相對「更健康」的患者，更年輕且心血管疾病風險更低。臨床研究中觀察到的心臟毒性發生率可能不能準確反映臨床實踐中的發生風險。統計學上，臨床研究往往基於特定藥物和患者人群，其心臟疾病的絕對發生率往往相對較低，一項研究在1830例乳腺癌中進行7年隨訪觀察到心臟事件發生率為1.3（對照組）和4.0%（曲妥珠單抗組）。大數據為識別低發生率但存在重要意義的低頻事件提供了可能。Aleman及其團隊一直在推動建立腫瘤心臟病學國際檔案的進程。腫瘤心臟病學是一門相對年輕的學科，隨著對新的病理生理基礎和亞型的深入研究，心臟毒性的識別和監測離不開大量的數據。此外，腫瘤治療的心臟毒性由人口統計學信息、基因、社區、藥物、實驗室檢查、影像學檢查及患者器官狀態等複雜因素共同導致，需要整合電子化健康檔案及基因組數據等多樣化的數據以進行風險評估和治療策略的研究。

腫瘤心臟病學研究中應用大數據方法的例子很多。Patel及其團隊利用CathPCI數據（美國心臟學會註冊數據）分析了來自663所醫院共40萬名接受選擇性冠脈造影的患者數據。結果顯示2/3接受該治療的患者存在非血管阻塞性疾病，急需在血管疾病發生前給予更好的危險分層。CathPCI資料庫從1998年開始至2013年已納入來自美國的1577個參與中心的12，000，000例檔案。今年，Int J of Med J 的編輯發布了一項倡導，建議公開臨床研究6個月內未被甄別的數據。最近編輯部再次明確表示支持臨床試驗數據的透明化和開放獲取，這是研究新的抗腫瘤藥物毒性的重要資源。

Chen和Ezaz團隊是腫瘤心臟病學研究應用大數據的典範。其兩項研究分別應用了監測、流行病學和臨終醫療數據。Chen團隊計算了至少45000例67～94歲接受蒽環類、曲妥珠單抗單葯或聯合或未使用上述兩類藥物治療患者心衰或心肌病的發生率數據。大數據更適合用於明確上述低發生率且評估困難的發病率。Ezaz團隊分析了1664例接受曲妥珠單抗治療的女性乳腺癌患者數據並研發了心衰和心肌病風險評估系統。

腫瘤治療心臟毒性的定義對於臨床研究至關重要。目前廣泛認可的定義為美國心臟檢查和評價委員會（CREC）對曲妥珠單抗心臟毒性作出的定義，即LVEF下降至少5%或低於55%伴有心衰的癥狀，或無癥狀性LVEF下降至少10%或低於55%。美國超聲心動圖學會和歐洲心血管成像學會將心臟毒性定義為LVEF下降至少10%或低於53%。並且這是第一個將應變作為亞臨床左心室功能損傷標準的指南。然而，研究顯示經胸廓超聲心動圖檢查檢測該指標不同診斷者之間存在10%的變異。無癥狀性LVEF下降10%的標準儘管敏感但臨床上並不常用，錯誤的陽性判斷可能混淆臨床上有意義的終點事件。首先，應變的改變通常作為心臟毒性的早期標誌物，是否能夠用於化療相關心肌病的診斷仍不清楚。其次，化療或放療相關心臟疾病需要國際分類（ICD）診斷編碼以快速納入大數據管理（如Medicare和醫療費用和利用項目）和本地電子化健康檔案。這類數據集有助於獲取人口統計學數據和發病趨勢。第三，公私合作的的腫瘤心臟病註冊資金是建立註冊體系的基礎。類似於美國國家心臟病學會的心血管數據註冊，涵蓋多機構收集多變數如腫瘤分期、受體狀態、化療劑量和應變模式海量數據註冊的腫瘤心臟病學數據註冊體系的建立極其必要。由於臨床試驗多納入選擇性患者，註冊對於收集真實世界數據同樣十分重要，也為基礎研究更好地明確心臟和腫瘤間共同的分子機制提供了機遇，有助於針對這些共同通路研髮針對性藥物。

心臟毒性的早期研究多聚焦於傳統治療手段如蒽環類藥物和胸部放療，近年來曲妥珠單抗等靶向藥物的出現改變了腫瘤的治療模式，尤其是多種TKI藥物和免疫治療的快速上市為腫瘤患者提供了新的治療選擇，其心臟毒性的特點也與化療藥物截然不同。一些新葯在FDA的審批時間明顯縮短，甚至繞開了標準1-2-3臨床試驗流程。

藥物的快速上市使得上市後監測和藥物警戒極為重要。目前為止，藥物警戒性分析已經能夠簡單地應用來源於行政索賠或電子健康檔案的大數據來獲取腫瘤治療暴露與後續心臟疾病發生率的相關性。大數據還可作為更先進的方法補充有助於更好地識別藥物在臨床前研究中未顯現出的心臟毒性危險信號。繼而系統藥理學方法可通過進一步研究明確該風險信號是否具有相應的藥理學基礎。隨著該領域研究的深入，上述方法未來有望用於藥物監視過程中的心臟毒性分型。

當然，大數據在腫瘤心臟病領域的應用仍存在諸多挑戰。FDA臨床藥理學專員Darrell Abernethy博士所在的健康數據科學和信息觀察小組的首要工作是與參與藥物警戒性數據挖掘的部門（如FDA不良事件報告資料庫）進行合作，以獲取藥物化學結構和靶點的相關信息，後續有望採用更為綜合性的手段，不論小分子或大分子、靶點或非靶點，嘗試通過生物系統與特定藥物不良反應的臨床亞型對應關聯。其目前的研究重點是明確TKI與心肌病的左心室損傷臨床亞型和機制的潛在關係。該研究的陽性和陰性對照為確定與心臟毒性有關或無關的TKI。研究目的為明確每組TKI的靶點、藥理學作用和心臟毒性的特點。該方法一旦完成將有望成為預測其他藥物-結局關係的模型。

目前上述工作尚處於起步階段。其方法學上的難點之一為缺乏一個涵蓋各種不良事件的總體來有效整合分析所需的各種數據流。這些數據可能包括基因表達序列、RNA序列、組織病理學數據、動物毒性數據和人類臨床亞型等。確定的總體將有助於明確每個不同類型的數據個體之間的關係。

另一個重要的方法學難點為大數據研究納入數據的不完整。典型的系統分析使用普通微分方程來確定本體網路中節點和邊緣之間的關係。大數據研究無法滿足該分析方法所需數據的完整性，因此需要其他替代方法來研究這種不完整數據。

除了數據的組織和分析以外，藥物機制方面的數據挖掘也存在挑戰。製藥企業、學術機構、科研人員和醫療體系的協作有助於提高數據資源共享水平。實際上，美國NCI已經開發了試驗性治療臨床試驗網路平台，旨在實現各方協作以及分子、藥理學和臨床數據的整合。

另外的面臨的另一項挑戰是尋找符合臨床表型分析要求的大數據源。充分的表型特徵分析需要來自臨床評估、實驗室檢查和影像學檢查的數據源。僅僅依靠ICD-10編碼或收費數據來識別終點事件的發生仍具有局限性。NCI腫瘤臨床試驗計劃中包含的心臟功能和心血管活動不良事件通用標準術語也存在局限性。來自製葯企業的數據可能更豐富並有助於亞型分析，然而目前並不清楚這些數據是否能夠滿足FDA的預期分析的要求。兩項FDA發布的數據源FAERS和Sentinel均嘗試擴大數據共享聯盟。FDA的Sentinel計劃納入多個組織，包括大型保險公司、醫療系統和學術機構。PCORnet和OHDSI網站是未被挖掘的數據和信息源的代表。PCORnet是由患者導向醫療成果研究所(Patient-Centered Outcomes Research Institute)倡導建立的，旨在利用大型醫療數據集和患者組織的合作關係促進以患者為中心的研究。有效整合這些數據聯盟是獲得有研究價值的數據集的關鍵步驟（圖1）。隨著這些數據集研究方法的不斷進步，未來有望從大型數據集中獲得有意義的關鍵研究結論。

圖1 多方聯盟對於完整數據集的建立和研究至關重要

除了腫瘤治療的心臟毒性外，越來越多的證據表明腫瘤和心血管疾病具有共同的發病基礎。流行病學數據顯示兩者具有共同的高危因素如吸煙、肥胖和糖尿病。腫瘤和心血管疾病的發生均涉及了包括炎症和氧化應激等在內的相同的分子過程。來自ARIC的研究數據表明如果患者達到7項理想的心血管健康標準，腫瘤的發病率顯著降低。對於腫瘤和心血管疾病的關係進行深入研究十分有必要。大數據方法能夠更好地明確遺傳因素、生活方式和環境因素之間的複雜關係，基於人群水平的醫療數據有助於對人群進行目的性干預以預防腫瘤和心血管疾病。

儘管大數據方法研究仍存在諸多挑戰，其也為腫瘤心臟病學研究提供了機遇。利用大數據的藥物警戒性方法有助於識別多種新型靶向治療的心血管毒性。進一步推進廣泛的數據共享能夠促進心臟毒性發病率及發病機制的深入研究。作為一門新興學科，未來腫瘤心臟病學將在大數據的推動下進一步蓬勃發展。

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