植物抗癌進化論：藥物的藝術

導讀

相對於人類，植物是優秀的化學家，甚至可以說是藥品藝術家。

植物可以產生多種結構複雜的化合物，以應對大自然嚴峻的生存挑戰。 例如，許多植物鹼具有毒性，被認為是一種威懾捕食者的進化策略。因此，許多植物的化學成分可以產生針對人類癌症的有效活性。

正是這種化學多樣性和藥理功效獨特性，為植物成為歷史上重要的藥物來源提供了科學依據。

植物用於治療癌症的最早記錄可以追溯到公元前1500年的紙莎草，在當時的多種古文明中，植物是藥物的主要或補充來源。

在19世紀，從植物中分離單一化合物（例如從罌粟中分離出的嗎啡），以及將其配製成藥物，徹底改變了藥物的發現進程。

罌粟

在同一世紀，盾葉鬼臼（鬼臼類植物）根部的提取物的抗腫瘤活性被發現，並且其製劑被列入1820年美國第一版藥典和1864年英國第一版藥典的本草名單。

盾葉鬼臼

直到20世紀，人們才發現盾葉鬼臼的抗腫瘤活性真諦——由於含有抗有絲分裂成分鬼臼毒素。今天我們常用的依託泊苷和替尼泊苷（干擾DNA合成）就含有較高濃度的鬼臼毒素。

美國國家癌症研究所篩查計劃

1960年，美國國家癌症研究所（NCI）開展了一項篩查計劃，以發現植物中新的抗癌化合物。從大量的植物中發現新葯無異於大海撈針，在技術上也非常具有挑戰性。

儘管在過去的50年中篩選出了10萬種以上的化合物，但只有少數的植物衍生藥物被美國食品和藥物管理局藥物管理局（FDA）批准。儘管耗時長且產出率低，植物衍生藥物對癌症患者的生存改善和生活質量提高客觀，因此這仍然是一件值得推進的工作。

NCI計劃推動了一些重要藥物的發現。

喜樹鹼

喜樹鹼是1966年由M.E. Wall和M.C. Wani在自喜樹樹皮發現的細胞毒性生物鹼。近20年後，人們發現其可以抑制DNA拓撲異構酶I。一開始，喜樹鹼被認為是一種很有前景的抗癌藥物。但其毒性大和溶解性差，限制了它的推廣使用。

喜樹，圖片來源於維基百科

在20世紀80年代中期，其水溶性類似物伊立替康和拓撲替康被開發出來，但是直到20世紀90年代中期才被FDA批准用於癌症治療。

這個例子充分說明了藥物從抗癌候補委員變成正式委員所需的巨大時間和精力。

紫杉醇

1971年，太平洋紅豆杉樹皮提取物的細胞毒性作用於催生了一種新的抗癌藥物——紫杉醇，其可以形成穩定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。

紅豆杉

雖然紫杉醇也是一種有前景的候選藥物，但是它的使用受到低產量的限制。需要犧牲幾千顆樹來滿足臨床需求，這顯然是一個重大的環保問題。因此，科學家嘗試找到一種可持續的方式來獲得這種有用的抗癌藥物。在紫杉的枝葉中發現了高濃度的相關化合物10-脫乙醯基巴卡丁III。

該化合物後來被用於兩種藥物的半合成：紫杉醇（FDA於1992年批准），其用途包括治療卵巢癌，乳腺癌和卡波西肉瘤；其類似物多西他賽（FDA於1996年批准），該藥物可用於乳腺癌和非小細胞肺癌患者。2010年，美國FDA批准了第二代半合成紫杉烷卡巴他賽用於前列腺癌。

高三尖杉酯鹼

與紅豆杉同屬於一個科（紫杉科）的三尖杉里提取出來的高三尖杉酯鹼已經成為治療白血病的著名藥物。

長春鹼

長春花最初因其在糖尿病中的療效而具有藥用價值。在20世紀60年代，人們發現這種植物的生物鹼長春新鹼和長春花鹼具有抗腫瘤作用，現在，其被用於白血病、淋巴瘤和部分肺癌的治療。

長春花

但是從長春花提取的生物鹼產量很低，現在它們由濃度更高的其他生物鹼半合成。例如，長春瑞濱、長春地辛和長春氟寧就是通過長春花生物鹼半合成的，可以用於某些亞型的乳腺癌和肺癌治療。

從1940s 到1975年，有175種用於癌症治療的小分子獲批，幾乎一半是天然產物或為天然產物衍生品。如果不通過解構這些植物成分的藥理學性質，人類就無法通過全合成來生產這些結構複雜的藥物，很多基礎的抗腫瘤藥物也就不會被發現。

生存或毀滅？

人們在早期研究這些天然產品時，沒有認識到過度開發給生物多樣性帶來的損害，以及相應的倫理道德問題。

雖然現在紫杉烷藥物可以通過培養紅豆杉的前體半合成而更可持續地產生，但是最初短時間對紅豆杉的過度開採，至今仍有嚴重的後果。在過去的三代中，紅豆杉數量已經下降了約30％，現在被國際自然保護聯盟列為瀕危物種。

但該領域已經發展，我們對植物化學和分類學的了解可以引導我們發現新葯，例如根據已知的抗癌藥，按圖索驥去搜索含有類似成分的植物。

一切天然產物都是大自然的饋贈，我們從大自然掠奪這些物品從而獲益，如果不加節制必將受到懲罰，我們必須尊重和保護生物多樣性。

因此現在一些旨在保護生物多樣性國際協議和立法出現，例如《京都議定書》。

植物抗癌的未來

自20世紀90年代以來，隨著天然植物被大量開發和藥物合成技術的進展，從植物中發現新的抗癌藥物的可能性大大下降。那麼，植物的抗癌作用就止步於此了嗎？

天然來源的化合物在未來的癌症治療中仍佔有一席之地。植物除了含有抗癌成分，還含有預防癌症的成分。比如十字花科蔬菜、漿果、薑黃均能降低癌症風險。當然，還需要更廣泛的科學研究來尋找更多的臨床相關性。

植物成分還可以成為化學藥物的補充成分。比如來源於卵葉美登木（最近的研究表明它是由根部的內生細菌群落產生）的細胞毒性化合物美登素及其強效類似物DM1。DM1被開發成一種抗體-藥物偶聯物（曲妥珠單抗-DM1，被稱為曲妥珠單抗emtansine），用於HER2陽性乳腺癌患者的治療。

另外，一些古老的植物藥物因為其已知的安全性，可以加速其在其他疾病的適應證審批。有許多藥物的新功能正在被開發，比如我國首位本土諾貝爾獎獲得者屠呦呦教授發現的青蒿素，最近研究表明其有抗癌作用。

現在有100多項臨床試驗正在探索二甲雙胍的抗癌作用，其化學結構類似從植物山羊芸香苷提取的化學成分。基於柳樹皮的成分開發的神葯阿司匹林，其抗癌潛力報道也頻見於報導。

自古以來，植物就是抗癌藥物的重要來源，它們還將繼續在腫瘤治療中發揮重要作用。如果我們制定合理的開發策略，注重物種保護，大自然會以它的藝術方式回饋我們更多的藥品。

參考文獻：

1.Melanie-Jayne R Howes.The evolution of anticancer drug discovery from plants.The Lancet Oncology, 19(3): p293–294.

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30136-0.

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