每天一文獻之細胞自噬與腫瘤

大家好，給大家介紹一篇2017年6月發表在cell上的文「Complement-RelatedRegulates Autophagy in Neighboring Cells」，作者介紹了一個細胞如何調控臨近細胞的自噬，儘管細胞外代謝物已被證明可以影響自噬，但關於來自一個細胞的蛋白質如何激活動物體內不同細胞中的自噬作用知之甚少。如題所示這是一種和補體系統相關的古老的免疫學信號通路，這也是突破地發現自噬被周圍細胞調控的機制。

這篇文章的通訊作者是美國馬薩諸塞大學醫學院（Universityof Massachusetts Medical School）分子細胞與癌症生物學系的Eric H.Baehrecke教授，它們實驗室的主要方向在

1.cell death and autophagy

2.steroid activation of programmed cell death

3.degration of dying cells byautophagy

Eric H. Baehrecke多次被邀請到國內開展講座，和清華大學研究自噬的大佬俞立老師在早年也有多次合作。

自噬是細胞在感知到營養缺乏時啟動的自我保護機制，它可以通過形成特殊的雙層膜結構包裹自身細胞器和其他有機物並與溶酶體融合消化成小分子氨基酸，脂類作為細胞的代謝原料運用到最關鍵的環節，一些日常水平的選擇性自噬同時也涉及對病原體的清除，炎症反應，ROS的清除，線粒體質控等，是控制機體代謝平衡的重要一環，多數自噬研究集中在營養限制條件下的細胞存活，但它也與細胞死亡有關。果蠅幼蟲唾液腺在發育過程中經歷類固醇觸發的細胞死亡，是研究死亡過程中自噬機制的極好模型，補體系統最為人所知作為病原體炎症和免疫清除的調節劑，補體蛋白以非活性蛋白酶酶原的形式存在，它們被激活可以調理病原體以通過吞噬促進清除。

作者最初並未想到這種旁系調控方式的存在，他想用果蠅唾液腺研究細胞死亡過程中自噬機制，他們知道免疫受體Draper對於唾液腺降解過程中發生的自噬是必需的，它在Atg基因上游起作用，表明介導死亡細胞的吞噬細胞識別的Draper受體可以感測細胞外信號以控制死亡細胞內的自噬，但是當時唯一報道的Draper配體Pretaporter（Prtp）不影響唾液腺降解，說明有別的機制。接著想到Mcr(Macroglobulin complement-related)這種保守的補體相關蛋白在唾液腺中表達後隨著類固醇的增加而增加，在蛹形成後12小時觸發細胞死亡，這促使作者考慮幼蟲唾液腺降解是否需要Mcr。

作者的實驗思路及結果：

1.耗盡唾液腺中的Mcr蛋白質後的動物具有持續的唾液腺細胞片段（唾液腺未被降解），這也類似於自噬突變體表型。

2.測試Atg（自噬相關基因）基因突變體是否增強mcrIR唾液腺持續表型，Atg1的錯誤表達rescueMcr敲除的表型，表明Mcr調節Atg1上游的自噬和功能。

3.製造含有Mcr突變細胞克隆的鑲嵌唾液腺，比較了野生型對照（表達GFP）和Mcr突變細胞（缺乏GFP）之間的mCherry-Atg8a（自噬報告基因），驚訝的發現mCherry-Atg8a puncta存在於Mcr突變體細胞和相鄰對照細胞中（如圖），說明這不是一種細胞自主式的調控方式。

4.在動物唾液腺中Atg1的表達與mcrEY07421和draperΔ5的一個等位基因的組合丟失在蛹形成後24小時抑制了唾液腺清除的缺陷等證據顯示Mcr作用於Draper上游。

5.擴展到果蠅胚胎中上皮細胞的炎症反應，皮細胞的mcr功能降低導致巨噬細胞向傷口招募的數量明顯減少，mCherry-Atg8a自噬報告體系實驗證明它們之間存在相似的旁系調控機制，巨噬細胞的遷移至上皮傷口與Mcr自噬調節有關。

圖示是作者總結的調控路徑：

本文作者為北京大學生命科學聯合中心的楊婷玉，為Email-Journal Club （EJC）的成員之一。在這裡也介紹一下EJC，EJC在2018年2月28日正式成立，我們這個小團體集聚了各個領域的同學。EJC的存在不僅是督促我們對自己領域核心技術的不斷鑽研和反覆思索，對領域熱點難點的持續追蹤，更重要的是促進我們對各個領域的了解和認識。希望這個組織能夠在科研的道路上陪伴我們很久，也希望我們互相督促、互相勉勵、共同成長。

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