Science：重大突破！新方法有望消除一種癌症免疫療法的副作用

在過繼細胞轉移中，被稱作殺傷性T細胞的免疫細胞從患者血液中純化出來，通過基因修飾讓它們具備優異的腫瘤識別能力，經誘導後在體內發生增殖。這些經過基因修飾的T細胞隨後被灌注回患者的循環系統中，在那裡，它們能夠高效地和選擇性地破壞腫瘤。

T細胞三維透視圖，圖片來自CC BY 3.0, Blausen.com staff。

但是在將這些經過修飾的T細胞灌注回患者體內後，它們不能夠在足夠長的時間裡繼續存活、增殖和靶向殺傷，這就使得這種方法存在著較大的局限性。這是因為這些經過修飾的T細胞經常需要一種加強注射到體內的至關重要的被稱作IL-2的蛋白，正如天然的T細胞做到的那樣。

IL-2是免疫系統中的一種主要調節因子，特別地，它是一種主要的T細胞生長因子。它負責T細胞產生、增殖和活化。

在對多種威脅作出反應時，多種類型的免疫細胞天然地分泌IL-2。當它結合到T細胞表面上的受體（包括分泌它的T細胞表面上的受體）時，它促進這些T細胞激活。一旦被剝奪IL-2，曾經活化的T細胞受到抑制和變得精疲力竭。

美國斯坦福大學醫學院分子與細胞生理學教授、結構生物學教授、霍華德-休斯醫學研究所研究員Christopher Garcia博士說，這種情形適用於灌注到癌症患者體內的這些經過基因修飾的T細胞。他說，這些經過基因改造的T細胞需要IL-2才能存活下來，發揮作用並且進行增殖。

當這些經過基因修飾的T細胞存在於患者體外時，這是不錯的。但是在進行T細胞灌注後進行靜脈注射IL-2來增強過繼細胞轉移療效的策略存在著較大的局限性，其原因在於大劑量注射這種強效的蛋白所引發的副作用---特別是肺水腫---是如此嚴重以至於超過這種治療的好處。

問題在於IL-2的受體不僅存在於T細胞表面上，而且也存在於其他的在癌症治療期間最好處於失活狀態的免疫細胞表面上，比如所謂的調節性T細胞，它們的作用是在調動免疫系統抵抗腫瘤或入侵的病原體後抑制所產生的免疫反應。免疫系統長期處於活化狀態能夠導致持續的讓組織遭受損傷的炎症和自身免疫疾病。體內的許多其他類型的細胞，如肺細胞，也含有IL-2受體，因此IL-2能夠誘導含有這些細胞的組織產生破壞性的炎症。

不過，在一項新的研究中，Garcia和他的團隊發現一種變通方法，它應當會允許過繼細胞轉移療法進展下去，但是不會導致T細胞精疲力竭，同時也不會產生IL-2的破壞性副作用。相關研究結果發表在2018年3月2日的Science期刊上，論文標題為「Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes」。

Garcia團隊通過基因改造對IL-2的一種亞基進行稍加調整以至於含有這個亞基的受體不再能夠結合到IL-2上，即他們產生一種稍加調整的IL-2分子，該分子不能夠結合到它的正常受體上。針對這種稍加調節的IL-2，也對它的受體進行相對應的修飾，從而使得這種修飾的IL-2和這種修飾的受體僅彼此間能夠高親和力地結合。

利用實驗室方法對來自小鼠的T細胞進行修飾，讓它們表達這種修飾的受體，Garcia團隊在一系列實驗中證實這些經過修飾的T細胞對這種修飾的IL-2作出反應，就正如天然的T細胞預計會對正常的IL-2作出反應那樣。但是未經修飾的T細胞不會對這種修飾的IL-2作出反應。

接下來，Garcia團隊與美國加州大學舊金山分校免疫學家Jeffrey Bluestone博士和加州大學洛杉磯分校癌症專家Antoni Riba博士進合作開展實驗。在Bluestone實驗室和Riba實驗室中，這些研究人員進一步開展基於疾病的實驗，其中的一些實驗是針對經誘導患上一種已得到很好描述的黑色素瘤的小鼠開展的。攜帶著這種高度侵襲性腫瘤的小鼠通常會很快死掉。在進行過繼細胞轉移---對來自小鼠自身的T細胞進行基因改造使得它們靶向作用於這種特定的腫瘤，隨後將這些經過修飾的T細胞灌注回這些小鼠體內---後進行正常的IL-2注射能夠阻止這種黑色素瘤生長，但是IL-2會導致很多令人討厭的副作用，這反映了注射它在人體中產生的副作用：體重減輕、行動能力受限、體溫過低、脾臟腫大、淋巴結腫大以及可能的死亡。（在這項研究中，如果小鼠生病到可能死亡的時候，它們就會被安樂死。）

然而，類似地對來自小鼠的T細胞進行基因改造使得它們攻擊這種黑色素瘤，並且讓它們表達經過修飾的僅對這種經過調整的IL-2作出反應的受體，隨後將這些經過修飾的T細胞灌注回這些小鼠體內，接著進行正常劑量地注射這種經過調整的IL-2，這也會導致這種腫瘤縮小，但是不會產生副作用。不論是相比於未接受治療的小鼠，還是相比於接受這些接受過繼細胞轉移治療但不會接受IL-2注射的小鼠，這些小鼠的存活率顯著提高。

Garcia說，他的團隊如今已製造出這種修飾性IL-2/修飾性受體的人類版本，它們僅彼此間相互結合。他正在尋求與學術界或產業界的合作者合作，開展基於這種新技術的臨床試驗。

他說，他相信這種方法也能夠被用來激活調節性T細胞而不是殺傷性T細胞，因而在原則上應當會有效地抵抗自身免疫疾病。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Jonathan T. Sockolosky, Eleonora Trotta, Giulia Parisi et al. Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes. Science, 02 Mar 2018, 359(6379):1037-1042, doi:10.1126/science.aar3246

Crystal L. Mackall. Engineering a designer immunotherapy. Science, 02 Mar 2018, 359(6379):990-991, doi:10.1126/science.aas9434

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