超全！腎癌診斷治療要點一文總結丨世界腎臟日

健康 03-09

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整理丨Chemo

來源丨醫學界腫瘤頻道

腎癌( RCC)在我國是第二常見的泌尿生殖系統腫瘤，發病率僅次於膀胱癌，約佔成人惡性腫瘤的2%~3%。腎癌的高發年齡50~70歲，平均65歲，男女比例約2:1。

大部分腎癌為散發性，約4%患者為遺傳性腎癌。遺傳性腎癌的發生常常與特異性的基因改變有關。腎癌的確切病因尚不清楚，流行病學調查發現除遺傳因素外，與發病相關的因素還包括吸煙、肥胖、高血壓及抗高血壓治療。

腎癌臨床表現

血尿、腰痛、腹部腫塊是經典的「腎癌三聯征」，但臨床出現率不到15%。近年來，無癥狀和偶爾發現腎癌的比例逐年升高，平均佔33%，主要得益於腹部B超和CT掃描檢查的日益廣泛應用。

約10%-40%的腎癌患者可出現副腫瘤綜合征，表現為高血壓、貧血、體重減輕、惡病質、發熱、紅細胞增多症、肝功能異常高鈣血症、高血糖、血沉增快、神經肌肉病變、澱粉樣變性、溢乳症、凝血機制異常等改變。

有些病例以轉移灶的癥狀和體征為起始表現，如骨痛、咳嗽、胸痛等。

腎癌診斷要點

腹部B超和腹部CT掃描是診斷腎癌的主要方法，而腹部MRI掃描對於腎功能不全、超聲波檢查或CT檢查提示下腔靜脈瘤栓或腎臟腫瘤診斷不明時，具有重要的診斷和鑒別診斷價值。

腎透明細胞癌超聲檢查多表現為低回聲或等回聲，少數可呈高回聲或強回聲。CT平掃呈稍低或等密度結節，增強掃描時動脈期腫瘤組織顯著增強，達到甚至超過腎皮質的增強程度。

實質期瘤灶強化迅速消退，密度低於腎實質，呈「快進快退」的特徵性改變。而其他病理類型的腎癌(如乳頭狀癌或嫌色細胞癌等)CT上多強化不明顯或不強化。

25%~57%的腎癌患者在確診時已有遠處轉移，最常見的部位是肺、骨、淋巴結和肝。因此胸片及骨掃描檢查對於確定術前分期是十分必要的。

腎癌臨床分期

腎癌的TNM及臨床分期

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治療原則

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期腎癌首選根治性手術切除。對於根治性手術切除後的早期和局部進展期腎癌，目前尚沒有證據顯示術後輔助治療具有生存優勢。即使對於有淋巴結轉移或非根治性切除的患者，術後局部放射治療亦沒有確切益處。

IV期患者應採用以內科治療為主的綜合治療。對於單發的肺或骨轉移，手術切除轉移灶可使部分患者獲得長期生存的機會。隨機對照臨床研究證實，對同時伴遠處轉移的一般狀況良好的腎癌患者，切除腎臟原發灶可提高細胞因子治療的療效。

對晚期腎腫瘤引起嚴重血尿、疼痛等癥狀的患者，也可通過姑息性腎切除手術達到緩解癥狀提高生存質量的目的。

腎癌的5年生存率分別為I期95%、Ⅱ期8%、Ⅲ期59%、Ⅳ期20%。

內科治療

腎癌對傳統的放、化療抗拒，細胞因子(IFN-a和IL-2)是轉移性腎癌傳統的標準治療方案。既往臨床研究證實LAK細胞、TIL細胞、IFN-γ 治療轉移性腎癌無明顯療效。自2005年底美國FDA批准索拉非尼用於晚期腎癌的治療，靶向藥物已成為目前轉移性腎癌的標準治療手段。目前已被批准用於轉移性腎癌治療的藥物還包括舒尼替尼、替西羅莫司、貝伐珠單抗聯合干擾素α、帕唑帕尼和依維莫司等。

1. 免疫治療

免疫治療包括IFN-α和IL-2，曾被廣泛應用於轉移性腎癌的治療，雖有一定療效但十分有限。

(1) 白介素-2( IL-2)

高劑量IL-2治療轉移性腎癌的總有效率15%-25%，CR5%-7%。所有患者的中位生存時間16.3個月，CR患者中位腫瘤緩解時間超過8年，其中部分可獲得長期無病生存。

國外高劑量IL-2的用藥方法：6.0~7.2×10⁵IU/[kg(體重)·8h)，15分鐘內靜脈注射，共14次，休9天後重複14次為一個療程。高劑量IL-2的不良反應嚴重，可引起多臟器功能損害，包括嚴重的低血壓、心肌缺血/心肌梗死、呼吸困難、消化道反應、肝腎功能異常、血小板下降、貧血、精神異常等。

早期臨床研究中治療相關的死亡率4%。高劑量1L-2需在嚴密的重症監護下和有經驗的臨床醫生指導下進行，國內尚無高劑量IL-2治療的經驗。

低劑量IL-2治療轉移性腎癌的有效率10%左右，CR率低，但中位總生存時間與高劑量IL-2相近。低劑量IL-2的不良反應減輕，臨床應用方便，可皮下或靜脈滴注給葯。

國內外低劑量1L-2的用法不一：(1.25-2.5)10⁵IU/kg，每日1次，每周5天，連續6周為1周期；或(3~5)×10⁶IU/m²，每日1次,每周5天；也有用至更低劑量：1×10⁶IU/m^2，每日1次，每周5天。

隨機對照的臨床試驗結果顯示,與低劑量IL-2比較，高劑量IL-2在客觀緩解率以及CR患者的生存時間上具有優勢,但總生存無明顯差別。

(2) 干擾素-α( IFN-α)

IFN-α治療轉移性腎癌的有效率約為5%~15%，CR3%,平均緩解期約4-6個月，中位生存時於間8.5~13個月。

臨床上IFN-α常採用劑量遞增的方法，起始劑量3MIU，皮下注射，每周3次；1周後遞增為每次6MIU，如耐受良好可進一步遞增至9MIU，每周3次，共8~10周為一療程。

研究結果表明，IFN-α聯合IL-2可提高緩解率和延緩疾病進展時間，但並不提高總生存日時間。

2. 化學治療

腎癌對化療藥物普遍抗拒，其原因與腎癌細胞高表達多葯耐葯基因有關。

長春鹼(VLB)和氟尿嘧啶類藥物是最常用的化學藥物。VLB的常用劑量為0.1-0.2mg/kg，每周1次，有效率僅為1%左右。

近來的臨床試驗結果顯示吉西他濱加或不加5-FU或卡培他濱治療轉移性腎細胞癌具有一定的療效。多數Ⅱ期臨床研究中,西他濱單葯治療腎癌的客觀有效率6%~8%。吉西他濱與5-FU或卡培他濱聯合應用也顯示出一定的效果。

3. 靶向治療

腎癌的靶向藥物按作用靶點和機制主要分為兩類：VEGF/ VEGFR抑製劑和mTOR抑製劑。80%的腎透明細胞癌細胞存在VHL基因的突變或失活而致的VEGF、PDGF、TGF-a、CaIX等基因的過度表達：導致腎癌富血管生成的特點。以VEGF/ VEGFR為靶點的抗血管生成是腎癌靶向治療的主要策略。

對於小分子對TKI靶向藥物治療失敗後的轉移性腎癌,依維莫司和阿西替尼被證實可以進一步延長生存。

(1) 索拉非尼：

是一種口服的多激酶抑製劑，作用靶點包括RAF, VEGFR-2,3和 PDGFR-B、Ft3和c-Kit,具有抗血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的雙重抗腫瘤作用。多項臨床試驗證實，索拉非尼可以延長細胞因子失敗的轉移性腎透明細胞癌患者的生存。

(2)舒尼替尼( Sunitinib)：

能夠抑VEGFR-1,-2,-3、PDGFR-α,β、c-kit、FLT-3、RET的酪氨酸激酶活性，同樣具有抗腫瘤細胞增殖和抑制血管生成的雙重作用。一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗中，舒尼替尼線治療轉移性腎透明細胞癌的療效顯著優於傳統的IFN-a。對於細胞因子治療失敗後的轉移性腎癌患者，既往臨床試驗中，舒尼替尼也取得了不錯的療效。

(3) 貝伐珠單抗( bevacizumab)：

是針對VEGF的高度人源化的單克隆抗體，能與循環中遊離的VEGF結合而阻斷VEGFR介導的信號傳導通路，從而阻斷腫瘤血管的生成。

兩項隨機對照的Ⅲ期臨床研究一致證實了貝伐珠單抗聯合IFN-α一線治療轉移性腎癌較IFN-α顯著提高了有效率和延長了PFS。

(4) 替西羅莫司( temsirolimus，CCI-779)：

是mTOR的抑製劑。一項多中心的隨機對照Ⅲ期臨床研究中，替西羅莫司一線治療高危的轉移性腎癌的PFS(5.5個月vs.3.1個月，P=0.008)和0S(10.9個月vs.7.3個月，P<0.001)均優於IFN-a單葯。該研究入組的患者中還包括了非透明細胞癌，亞組分析表明替西羅莫司治療非透明細胞癌同樣具有生存優勢。

(5) 依維莫司( everolimus，RAD-001)：

是一種口服的m-TOR抑製劑，目前被批准用於轉移性腎癌一線TKI治療失敗後的二線治療。一項多中心雙盲、隨機對照Ⅲ期臨床試驗中，依維莫司治療索拉非尼或舒尼替尼治療失敗後的轉移性腎細胞癌的PFS為4.0個月，顯著優於安慰劑組的1.9個月。

(6) 靶向藥物的不良反應

腎癌靶向藥物可引起廣泛的不良反應，尤其是多靶點藥物舒尼替尼和索拉非尼，即使是單靶點的mTOR抑製劑，替西羅莫司和依維莫司的不良反應也較其他單靶點藥物如吉非替尼和厄羅替尼更為廣泛。

高血壓、手足皮膚反應是抗血管藥物索拉非尼、舒尼替尼共同的不良反應，治療中必須監測血壓，並妥善處理。

出血也是這類藥物特有的不良反應，多發生在黏膜、牙齦和甲床下。

索拉非尼對肝腎功能和血液學的毒性較輕。

但舒尼替尼可引起明顯的骨髓抑制，一些針對亞洲人群的研究中Ⅲ/Ⅳ度血小板減少可達到20%以上。

舒尼替尼可引起臨床和亞臨床型的甲狀腺功能減低，發生率可高達66%。

國外資料中舒尼替尼引起左心室射血分數降低的發生率為10%~15%；除了乏力、皮疹、貧血、黏膜炎、噁心和厭食，mTOR抑製劑還可引起代謝異常，包括高血糖、甘油三酯和膽固醇升高，間質性肺病和感染也是這類藥物較常見的不良反應。

(7) 國內常用方案

索拉非尼，400mg，口服，2次/日，連續治療至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。