說說你一年中辦事兒效率最高的一天是哪天？我想很多人會回答是形審日的前一天，為啥呢？因為今年很多單位國自然的標書形式審查截止於今天！

言歸正傳，咱們今天還是談熱點，來看看是什麼熱點一周連發Nature和Nature 子刊等3篇高分文章。

所以申請這方面的童鞋可以到最後的時候在引用一下，緊跟最新的科研進展，咱們來一一看看這三篇文章說的是啥，說的這個熱點就是m6A；RNA甲基化；N6-甲基腺嘌呤。

（一）什麼是RNA甲基化修飾（m6A）？

m6A修飾在70年代就發現了，是可以發生在mRNA、lncRNA等RNA的腺嘌呤（A）上的甲基化修飾，在哺乳動物中，發生 m6A修飾的腺嘌呤A比例為0.1–0.4%，算起來每條mRNA只有3-5個m6A甲基化位點。而U-tail是發生在

RNA的尿嘧啶修飾，通常與RNA的降解過程有關。

哺乳動物和酵母中的m6A位於mRNA終止密碼子附近和3』非翻譯區。RNA修飾能夠在轉錄後水平上調控RNA的穩定性、定位、運輸、剪切和翻譯，比如mRNA的翻譯和選擇性剪接，microRNA的成熟等。

（二）來看看本周這三篇m6A文章

（1）期刊:Nature Cell Biology（20分）

這篇文章講的是m6A過程中的關鍵蛋白「reader」，什麼是reader？這還要從m6A的機制說起，有writers、erasers、readers。

Writers：將甲基化修飾「寫入」RNA，即介導RNA的甲基化修飾過程。最常見的分子是METTL3和METTL14，兩者可在體外和體內催化mRNA（和其他細胞核RNA）的m6A甲基化。WTAP是這種甲基轉移酶複合體中的另一個關鍵組分。

Erasers：將RNA甲基化修飾信號「擦除」，即介導RNA的去甲基化修飾過程。FTO和ALKBH5可以去除mRNA（和其他細胞核RNA）上的m6A甲基化。

Readers：「讀取」RNA甲基化修飾的信息，並參與下游RNA的翻譯、降解等過程。比如具有YTHDF結構域的蛋白能夠識別並結合mRNA中的m6A，而這種結合會減少mRNA的半衰期促使其降解。

而這篇文章講的就是「Readers」。

這些m6A的readers比較經典的是YT521-B homology (YTH) domain 的YTHDF1-3、YTHDC1-2共5個，它們通過YTH域(圖中藍色) 直接結合m6A位點 (圖中顏色為紅色)。第二類readers是（圖中青色）依靠RNA二級結構中的開鏈而結合併識別m6A的作用位點的。第三類readers，比較新，就是普通的RBP蛋白，通過識別一部分RNA序列以及m6A位點來辨別m6A位點，包括IGF2BP1~3。

那這裡面就有幾個問題需要問：YTHDF2和IGF2BP會同時競爭結合同一個mRNA嗎？而m6A修飾的mRNA具備哪些特徵決定它的命運。

期刊名稱：J Am Chem Soc（13分）

這是一篇關於關於如何檢測m6A的一篇文章，為何需要檢測m6A呢？就好比是Q-PCR檢測RNA的表達情況，在技術上咱們平常如何來檢測m6A呢？

目前的m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉澱和測序結合起來，稱為MeRIP-Seq或者m6A-Seq。但這種方法只能將m6A殘基定位在100–200 nt的轉錄本區域中，無法在全轉錄組水平上鑒定m6A的精確位置。

既然是免疫沉澱，那麼這個實驗中應用了m6A特異性的抗體。

但是本文發明了一種新的不依靠抗體只依靠FTO的可以分別單鹼基精度的方法

用對脫氧胸苷三磷酸化合物（4SeT）代替正常T，分別在FTO的搽除功能作用之下，對照組（不用FTO處理）的m6A就會在反轉錄的時候斷裂，通過測序或者PCR，就可以輕鬆知道m6A在mRNA上的位置。

Nature（40分）：SMAD2 /SMAD3 通過m6A修飾參與了幹細胞的分化過程

這篇文章作者從TGF-b信號通路出發，因為TGF-b通路是幹細胞多能性的調控者，主要通過SMAD2 和SMAD3 兩個效應蛋白介導，一般情況下是通過調控靶基因的轉錄因子和轉錄調控，作者做了IP-MS，從而揭示了SMAD2 /SMAD3 不僅在轉錄調控方面發揮著重要作用（質譜結果顯示其結合了眾多轉錄因子），而且驚奇的發現居然存在著和METTL3–METTL14–WTAP 複合物的直接互作，在幹細胞分化時SMAD2 /SMAD3 調控著下游靶基因RNA水平的m6A水平提高，包括Nanog，使得幹細胞迅速跳出多功能行，向特定方向分化。

這為未來咱們研究m6A提供的新的視角和方向。

參考文獻：

Precise antibody-independent m6A identification via 4SedTTPinvolved

and FTO-assisted strategy at single-nucleotide resolution

An additional class of m6 A readers

The SMAD2/3 interactome reveals that TGFβ controls m6A mRNA methylation in pluripotency

關注後獲取《科研修鍊手冊》1、2、3、4、5、6

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