局部區域晚期鼻咽癌的基因標籤：多因素諾模圖預測遠期轉移風險

編譯：腫瘤資訊

來源：腫瘤資訊

近期，中山大學腫瘤研究中心在the Lancet Oncology上發表一篇多中心、回顧性研究的文章，旨在探索在局部區域晚期鼻咽癌患者中是否存在特定的基因表達模式、用以評估腫瘤遠期轉移風險的高低。研究者通過結合基因檢測結果和臨床數據而構建的諾模模型，能夠更為準確地預測遠期轉移的臨床風險，並指導治療。

研究背景：

實體腫瘤的TNM（腫瘤-淋巴結-轉移）評估系統是腫瘤治療決策和判斷預後的關鍵指標。但是，同樣被診斷為局部區域晚期鼻咽癌，不同的患者、其生存預後的差異性也較大。即使接受了標準的根治性治療，也仍有30 -40 %的局部區域晚期鼻咽癌最終發展為遠期轉移。由此可見，目前現有的TNM分期系統尚不足以有效評估、鑒別存在高複發風險的患者。導致生存預後差異較大的因素涉及方方面面，其生物學特徵的異質性當為始作俑者。針對這一問題，分子檢測可以為之提供較多的生物標記物，可能能夠為判斷遠期轉移高風險患者、指導治療決策等方面提供詳實證據。目前已有的分子檢測包括EBV病毒的DNA濃度檢測、LDH（乳酸脫氫酶）濃度檢測、miRNA檢測等；另有一項根據EVB病毒DNA陽性狀態指導鼻咽癌患者化療方案的隨機對照臨床試驗正在開展中。但是，仍尚需能夠反映腫瘤異質性的新型分子標記物，以指導個體化治療。

在多種實體腫瘤中，其基因表達模式可以作為判斷預後的重要指標。通過比較不同腫瘤病理類型、分期、疾病狀態的全基因表達譜，研究者能夠更好地研究、發現與腫瘤功能狀態相關的特徵性基因標籤。該項回顧性研究，旨在探索局部區域晚期鼻咽癌患者中存在哪些預測晚期轉移的基因標籤。

研究方法：

研究者回顧性搜集了955例III期至Iva期局部區域晚期鼻咽癌患者的石蠟活檢標本；其中937例患者的標本符合基因檢測的質量控制。614例標本來源於在2006年1月至2009年12月就診於中山大學腫瘤防治中心的患者，電腦隨機將這些患者分配至訓練集（410例）或驗證集（204例）。另有165例來源於在2007年2月至2011年7月就診於桂林醫科大學第一附屬醫院的患者、以及158例標本來源於在2006年1月至2009年12月就診於佛山市第一人民醫院的患者列為另外兩個獨立的驗證集。所有標本的腫瘤細胞含量至少高於70%，且均需經過兩位病理專家的獨立診斷。所有患者在活檢前均未接受任何治療。

研究納入的患者均接受了MRI檢測。有MRI檢測禁忌症的患者轉而接受了增強CT掃描。

研究使用eBayes的貝葉斯統計法鑒別轉移腫瘤和非轉移腫瘤之間的探針。該研究的首要終點指標的無遠期轉移生存率，次要終點指標是無疾病生存率、總生存。其中，無遠期轉移生存率的計算始於同期放化療或誘導化療的第一天；無疾病生存的終點在於首次遠期複發轉移、任何原因的死亡或末次隨訪的日期；總生存止於任何原因引起的死亡。Cox回歸模型用於計算風險率（HR）。接下來在訓練集、內部驗證集以及兩個外部驗證集中，分析DMGN是否適合用於同期化療的療效預測。

研究結果：

研究共納入了來自中國3個治療中心的937例未經治療的、無遠處轉移的鼻咽癌標本。所有患者接受了根治性放療，其中516例廣州中山大學腫瘤防治中心患者、154例桂林醫科大學的患者、以及147例佛山市第一人民醫院的患者接受了含鉑化療。廣州、桂林、佛山三個治療中心的中位隨訪期分別為78.2個月(IQR 49?0–89?4)、68.2個月(49?9–84?4)、49.9個月 (38?9–64?4)。微陣列晶元分析發現，在24例有遠處轉移和24例無遠處轉移的局部區域晚期鼻咽癌中，有137個mRNA呈現顯著的差異性表達。其中，有13個mRNA與訓練集中的無遠處轉移生存相關。研究者利用這13個基因的回歸係數進行加權、進而構建了風險評分模型；具體如下：Risk score = (0?1846 × expression of YBX3) – (0?3007 × expression of CBR3) – (0?1383 × expression of CXCL10) – (0?3661 × expression of CLASP1) + (0?2381 × expression of DCTN1) – (0?4004 × expression of FNDC3B) + (0?60 × expression of WSB2) + (0?1093 × expression of LRIG1) – (0?1162 × expression of GRM4) + (0?1327 × expression of ANXA1) + (0?1485 × expression of WNK1) + (0?0714 × expression of HDLBP) + (0?1774 × expression of POLR2M)。

通過X-tile曲線分析，研究者將風險評分5.01作為廣州患者訓練集中高風險和低風險患者的截斷值，其中207例為低風險組、203例為高風險組。高風險和低風險組的5年無遠處轉移生存率分別為63.3% (95% CI 56?1 –69?6)、90?9% (85?9 –94?2) (HR 4?93, 95% CI 2?99–8?16; p

在廣州患者的內部驗證集中，DMGN可將204例驗證集患者分為105例低風險組、99例高風險組患者；兩組的無遠處轉移生存 (HR 2?98, 95% CI 1?60–5?55; p=0?00032)、無疾病生存 (HR 2?14, 1?30–3?54; p=0?0023)、總生存 (2?00, 1?22–3?27; p=0?0049) 均有顯著差異。

在桂林患者的驗證集中，DMGN將165例患者分為了96例低風險以及69例高風險患者。高風險組的患者，其無遠處轉移生存 （HR 2?92, 95% CI 1?55–5?49; p=0?00050)、無疾病生存 (HR 2?12, 1?29–3?48; p=0?0024)、總生存 （HR 2?33, 1?35–4?04; p=0?0018) 均低於低風險患者。同樣地，在佛山患者的驗證集中，DMGN將158例患者分為了87例低風險以及71例高風險患者。高風險組的患者，其無遠處轉移生存（HR 3?62, 95% CI 1?43–9?19; p=0?0037）、無疾病生存 (HR 3?10, 1?48–6?47; p=0?0016)、總生存（HR 2?45, 1?19–5?02; p=0?012) 均低於低風險患者。

單因素分析顯示，DMGN與無遠處轉移生存顯著相關。通過調整臨床病理、血清學腫瘤標記物等變數後進行多因素分析，結果顯示DMGN仍是預測無遠處轉移生存的重要獨立預測因子；該結果在廣州患者的訓練集（HR 4?51, 95% CI 2?72–7?47; p

接下來，研究者分析了DMGN是否能夠預測同期放化療在局部區域晚期鼻咽癌患者中的療效。614例廣州患者中，326（53%）例患者接受了同期放化療。通過DMGN作為分層因素，KM生存分析顯示，在DMGN評分較低的患者中，接受同期放化療的患者、其無遠處轉移生存（HR 0?40, 95% CI 0?19–0?83; p=0?011)、無疾病生存 (HR 0?56, 0?34–0?94; p=0?025)、總生存（HR 0?58, 0?35–0?97; p=0?036)顯著低於未接受同期放化療的患者。但DMGN評分高的患者並未出現類似優勢。上述結果也在兩組外部驗證集中得到證實。

隨後，研究者根據無遠處轉移生存進行多因素分析、並以此構建了訓練集中預測遠處複發轉移的諾模圖A（下圖A），其中的預測指標包括DMGN、性別、N分期、血清LDH水平、C反應蛋白濃度等。其中，DMGN的C指數最高。根據上述指標在廣州訓練集、廣州內部驗證集、桂林驗證集、佛山驗證集中所預測的無遠處轉移生存曲線C指數分別為0·727（95% CI 0·679–0·775)、0·725（95% CI 0·654–0·796)、0·693（95% CI 0·617–0·769)、0·739（95% CI 0·639–0·839）。

鑒於血漿EBV DNA濃度已被證實是鼻咽癌的有效預後指標，研究者也進行了後續的亞組分析，以驗證EBV DNA濃度是否能夠增強其現有預測模型的準確度。廣州和佛山各有247例、122例患者有治療前的EBV DNA檢測數據。新型諾模圖B包含了EBV DNA狀態、性別、N分期、血清LDH治療、C反應蛋白。研究者另外在247例廣州患者中、根據上述5個參數聯合DMGN評分構建了另一諾模圖C。結果顯示，諾模圖C (C-index 0?748, 95% CI 0?680–0?816) 預測遠處轉移的準確度高於諾模圖 B(0?686, 95% CI 0?619–0?753)。該結果也在122例佛山患者中得到驗證。

研究點評：

該回顧性研究基於鼻咽癌的基因檢測數據，篩選了13個與遠處複發轉移相關的基因，並以此構建了一個新型的預測預後工具；比臨床風險指標相比，具有更高的、預測局部區域晚期鼻咽癌遠處轉移的價值。該研究中，DMGN評分能夠將患者分為高風險和低風險兩組患者。DMGN聯合其他臨床數據、以及EBV DNA狀態所構建的諾模圖，能夠有效預測局部區域晚期鼻咽癌患者複發風險、並指導治療。

參考文獻

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30080-9/fulltext

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

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