新華科普237-文獻導讀組蛋白去甲基化酶Phf8缺陷通過mTOR通路導致認知功能障礙
新華科普-文獻導讀
組蛋白去甲基化酶Phf8缺陷通過mTOR通路導致認知功能障礙
Chen XM,Wang S, Zhou Y, et al. Phf8 histone demethylase deficiency causes cognitive impairments through the mTOR pathway.Nature Communications, 2018,9(1).IF=12.124
大腦是人體最複雜的結構之一，也是神經系統最高級部分。智力障礙(Intellectual Disability，ID)主要表現為不同程度的神經發育功能障礙，以智力低下和適應能力減退為主要特徵。
臨床觀察發現智力減退或認知功能障礙更多的發生於男性，那麼X染色體可能是決定智力的重要因素。大規模基因分析和功能研究表明X染色體的突變、缺失或重複與X染色體連鎖智力障礙疾病有關。Phf8基因在X連鎖智力障礙的相關家族譜系基因分析和腦相關基因系統性突變篩查被發現，該基因突變可能與認知和學習功能密切相關。
今天新華科普小編就帶著大家一起了解X染色體連鎖智力障礙的表觀遺傳學相關的科學研究，探究Phf8基因在認知功能障礙中的作用機制。
小知識
水迷宮實驗
廣泛用來評估實驗動物的空間學習和記憶能力，通過記錄實驗動物（大鼠、小鼠）在水箱內游泳，學習尋找隱藏於水中逃避平台的時間、採用的策略和游泳軌跡，能較客觀的衡量動物的空間記憶、工作記憶及空間辨別能力的變化，從而廣泛用於研究老年痴呆、智力檢測、記憶評估等方面。
長時程增強作用
又被成為長期增益效應（Long-term potentiationLTP）是1966年泰耶·勒莫在兔海馬體中發現的。指的是給突觸前纖維一個短暫的高頻刺激後，突觸傳遞效率和強度增加幾倍且能持續數小時至幾天保持這種增強的現象。海馬LTP可能是學習記憶的分子基礎，與突觸可塑性有關。
研究發現一
研究人員通過敲除基因Phf8成功建立模擬人類智力缺陷的小鼠模型，驗證Phf8基因敲除小鼠在水迷宮實驗中表現出學習和記憶能力的減退。通過對比對照組小鼠與Phf8基因敲除小鼠的海馬突觸長時程增強作用，研究者發現Phf8基因敲除影響海馬神經的突觸後改變從而影響長時程增強作用。
研究發現二
為了進一步研究影響LTP和學習/記憶，研究人員又通過基因晶元和組蛋白免疫沉澱實驗，篩選出Phf8基因的下游靶基因，發現Phf8基因缺失可使mTOR信號通路活性增強。Phf8基因缺失小鼠使得 Ras-RSKs-mTOR-S6K信號通路過度激活，該過程涉及組蛋白H4K20me1去甲基化作用。
研究發現三
研究人員通過智力障礙小鼠模型進行mTOR信號通路的抑制來進一步驗證該通路的作用。mTOR信號通路抑製劑是抗癌藥（雷帕黴素）。通過雷帕黴素的治療，再次檢驗LTP和小鼠的學習/記憶能力，研究者發現抗癌藥可逆轉LTP的受損從而恢復不正常的突觸傳導及其可塑性的受損。再次從另一角度證實mTOR信號通路確實參與了Phf8基因缺失介導的突觸長時程增強作用及記憶學習能力的損傷過程。
本研究發現X染色體相關智力障礙候選基因-組蛋白去甲基化酶Phf8缺陷可能會導致認知和記憶功能障礙，也會導致使與記憶力密切相關的海馬組織長時程增強作用受損。而這個損傷過程可以通過在Phf8基因敲除的小鼠模型中使用抗癌藥物雷帕黴素(Rapamycin)抑制RSK-mTOR-S6K信號通路來改善。
該研究為我們以後治療智力障礙提供了潛在的藥物靶點，為未來在人類智力障礙方面疾病的機制認識和治療提供新思路。
微文編輯：梁菊萍
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