ASCO聯合NCCN發布：免疫治療相關不良反應管理終於出指南啦！

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作者丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

近期，美國臨床腫瘤協會（ASCO）和美國國家綜合癌症網路（NCCN），同時在JCO和NCCN.org聯合發布了它們共同制定的《免疫檢查點抑製劑治療相關免疫相關不良事件管理指南》。

起草指南的專家組主席 Julie Brahmer 說：患者如若發現任何不尋常的現象都應該報告給醫生，而不是置之不理。這份指南將幫助到所有接受免疫檢查點抑製劑治療的患者，腫瘤科醫師、急診醫師、全科醫師都應該參與到對這些不良事件的評估和管理之中來。

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免疫療法改變癌症治療，不良反應也不少！

1987年，細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）被發現；1992年，程序性死亡受體/配體-1（PD-1/PD-L1）被發現。三十年後，以此為理論基礎出現了兩種主要的免疫檢查點抑製劑，CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗，投入到了臨床應用之中。

圖1 CTLA-4抗體調節T細胞對腫瘤的應答

圖2 PD-1/PD-L1抗體殺傷腫瘤

美國食品與藥品管理局（FDA）目前已經批准了伊匹單抗（Ipilimumab）、納武單抗（Nivolumab）、帕姆單抗（Pembrolizumab） 、阿特朱單抗（Atezolizumab）、Durvalumab、Avelumab等藥物，用於黑色素瘤、轉移性非小細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、腎細胞癌、Merkel細胞癌、錯配修復障礙的實體瘤等腫瘤的治療，獲得驚人的療效，成為了癌症治療界冉冉升起的新星。

圖3 ICPi治療不良事件分布

然而，沒有一種藥物十全十美。雖然這一療法可用於多種腫瘤的治療，取得令人矚目的療效，但也可能帶來各種不良事件，影響多個器官。由於這類新葯不良事件的發生和處理與化學治療、放射治療等先前傳統的腫瘤治療方法不同，因此特意制定本指南。

這一指南是自免疫檢查點抑製劑（ICPi）被引入癌症治療以來，首個關於這一治療不良事件的處理指南。

由腫瘤學、皮膚病學、風濕病學、呼吸病學、內分泌學、神經病學、神經病學、血液病學、護理學等多學科的眾多專家共同制定，納入了2000-2017年發表的38份系統評價以及166項研究，針對ICPi治療最常見的皮膚、消化道、肺部、內分泌、骨骼肌肉、腎臟、神經、血液、心血管、眼部，共10個部位的不良事件，從定義、診斷、分級、處理等多個方面進行了闡述，並計劃年內納入與CAR-T細胞治療相關的內容。

ASCO的首席執行官 Clifford A. Hudis 在指南發布後指出：隨著免疫檢查點抑製劑的迅速推廣，臨床醫師必須了解這一療法與眾不同的毒性反應。

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隨著這些免疫檢查點抑製劑逐漸進入中國臨床，我們有必要在使用這些藥物治療腫瘤的同時，關注這些藥物可能產生的不良反應。然而，指南全文共60頁，雖然已經針對10個部位的不良事件分別列出了10張表格總結，但內容一時依舊能以消化。因此，指南以及報道為大家總結了一般均需要遵守的7條關鍵推薦：

圖4 ICPi治療前常規檢查

1. 患者及其家屬應該在治療開始前、治療過程中以及治療後的生存期中，定期獲得最新的關於治療的作用機制、相關不良反應的教育。

2. 當患者出現新的癥狀時，應當想到這一癥狀極有可能與治療相關。

3. 出現1級毒性反應，一般均可以在密切監測下繼續治療，但神經及一些血液系統的毒性反應除外。

4. 出現大部分2級毒性反應：

• 應當停止治療，直到癥狀和/或實驗室指標恢復到1級毒性反應或更低水平；

• 可給予糖皮質激素（初始劑量為潑尼松[prednisone] 0.5～1 mg/kg/d或等劑量的其他激素）。

5. 出現3級毒性反應，

• 應當停止治療並開始使用高劑量糖皮質激素（潑尼松 1～2 mg/kg/d 或甲潑尼龍[methylprednisolone] 1-2 mg/kg/d）。

• 糖皮質激素減量應持續4-6周以上；

• 如果使用高劑量糖皮質激素48-72小時後癥狀沒有改善，對於某些毒性反應或可選擇英夫利昔單抗（Infliximab）。

6. 當癥狀和/或實驗室指標恢復到1級毒性反應或更低水平，可以恢復治療，但應慎重，尤其是對於治療早期就出現不良事件的患者。同時不推薦進行劑量調整。

7.出現4級毒性反應，一般意味著永久停止治療，已用激素替代療法控制的內分泌不良事件除外。

關鍵推薦中所指的不同毒性分級標準詳見不同部位的具體表格。

其中，

皮膚不良反應包括皮炎、大皰性皮膚病等，

胃腸道的不良事件包括結腸炎、肝炎等，肺部不良反應如肺炎，

內分泌不良反應包括甲減、甲亢、腎上腺皮質功能不全、糖尿病等，

骨骼肌肉的不良反應包括關節炎、肌炎等，

腎臟不良反應如腎炎，

神經系統不良反應包括重症肌無力、格林 - 巴利綜合征、自主神經病變、周圍神經病變等，

血液不良反應包括自身免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等，

心血管不良反應包括心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭等，眼部不良反應如葡萄膜炎/虹膜炎等。

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參考文獻

[1] Julie R. Brahmer, Christina Lacchetti, Bryan J. Schneider, Michael B. Atkins, Kelly J. Brassil, John A. Thompson et al, in collaboration with the National Comprehensive Cancer Network. (2018). Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology ClinicalPractice Guideline. J Clin Oncol, published online February 14, 2018. doi: 10.1200/JCO.2017. 77.6385. Available at: http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.77.6385 Additional information is available at: www.asco.org/supportive-care-guidelines and www.asco.org/guidelineswiki Last assessed on 2018-02-15.

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[3] Brunet, J. F., Denizot, F., Luciani, M. F., Roux-Dosseto, M., Suzan, M., & Mattei, M. G., et al. (1987). A new member of the immunoglobulin superfamily--ctla-4. Nature, 328(6127), 267-270. doi: 10.1038/328267a0.

[4] Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of pd-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. Embo Journal, 11(11), 3887-95.

[5] Egen, J. G., Kuhns, M. S., & Allison, J. P. (2002). Ctla-4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy. Nature Immunology, 3(7), 611-618. doi: 10.1038/ni0702-611.

[6] Tan, S., Zhang, C. W., & Gao, G. F. (2016). Seeing is believing: anti-pd-1/pd-l1 monoclonal antibodies in action for checkpoint blockade tumor immunotherapy. Signal Transduction & Targeted Therapy, 1, 16029. doi: 10.1038/sigtrans.2016.29. eCollection 2016.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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