趙立平等《科學》亮劍：用膳食纖維"釣"出15株緩解糖尿病的細菌

《科學》雜誌上線了一篇論文，介紹了上海交通大學趙立平、張晨虹和彭永德教授等人合作完成的重量級研究成果——利用多種膳食纖維的組合，改善了糖尿病人的腸道菌群，選擇性地促進一組產短鏈脂肪酸細菌的富集，這組菌的丰度和多樣性越高，血糖改善越好。

這是趙立平教授和團隊的厚積薄發之作，在經過十幾年的摸索和沉澱後，他們的研究成果終於登上世界最頂級的學術期刊。

我們謹向趙立平教授和團隊致以最熱烈的祝賀！

下面，我們特別刊發對這篇文章的解讀和趙立平教授專訪。

論文解讀

圖片來源：Science. 2012 Jun 8;336(6086):1248-50.

利用膳食纖維選擇性富集的腸道細菌

緩解2型糖尿病

Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes

在食物中有一類物質，被稱為膳食纖維。這類物質通常是寡糖或多糖，難以被人體消化和吸收，不會直接為人體供能，在一段時間裡都被認為是「無營養物質」而被忽視。

但這類物質卻可以被一些有益菌利用，促進這些有益菌生長並釋放短鏈脂肪酸，後者的產生不足與2型糖尿病的發展密切相關。通過改善飲食結構，可以有效地富集這類有益菌，幫助改善2型糖尿病。

趙立平教授和團隊正是基於以往的研究結果，大膽假設並充分設計和完成了巧妙而合理的實驗，從而進一步揭示了真相。

高膳食纖維飲食改善2型糖尿病患者

的血糖指標、體重及血脂

首先，他們將2型糖尿病患者分為兩組：按2013版中國糖尿病學會患者教育和膳食指南接受常規治療的對照組（U組，最終入組16人）和接受高膳食纖維飲食干預的實驗組（W組，入組27人）。

控制兩組攝入的膳食總熱量和宏量營養素基本一致，W組採用含有複雜組分的三種不同膳食纖維組合進行干預，兩組都使用α澱粉酶抑製劑阿卡波糖進行治療。

結果發現，兩組患者的糖化血紅蛋白比例（衡量血糖總體控制情況的指標），在起初都會出現明顯下降，但從28天以後，W組的下降水平會更加顯著。

糖化血紅蛋白達標的患者比例，W組也明顯高於U組（89% vs 50%），此外W組的其他血糖指標、體重和血脂情況的改善也更好。

對照組與實驗組各項血糖指標的比較

雖然僅通過阿卡波糖就可以改善疾病，但是額外的高膳食纖維飲食，可以更有效快速地緩解疾病。

腸道菌群變化與改善2型糖尿病

之間的「因果關聯」

膳食纖維幾乎無法被人體自身消化和吸收，大多被腸道菌群發酵利用，那麼，高膳食纖維飲食是否作用於腸道菌群，從而改善患者的臨床指標呢？

趙立平團隊為了搞清這個問題，將同一病人干預前後的菌群移植給無菌小鼠。移植成功的小鼠中，接受了患者干預後菌群的小鼠，血糖情況明顯優於移植了患者干預前菌群的小鼠。這說明高膳食纖維確實改變了菌群，進而改善血糖代謝。

因膳食纖維攝入而改變的人體菌群

改善小鼠的血糖反應及體重

那麼，菌群結構到底發生了哪些改變？

經過0天、28天、56天和84天的採樣，進行鳥槍法元基因組測序後發現，在起初的28天，腸道菌群基因的豐富度明顯下降（有趣的是，許多研究指出，菌群基因的高多樣性通常預示著較高的健康狀況），但在28天後，W組的基因豐富度明顯高於U組；並且在干預結束時的84天，兩組的腸道菌群結構存在明顯差異。

將所有臨床生理指標與腸道菌群的整體結構變化做進一步分析發現，腸道菌群的結構改變與臨床現象密切相關。

高膳食纖維導致的腸道菌群變化

腸道菌群在基因水平上的變化

在基因水平上的進一步分析表明，降解碳水化合物的基因的丰度，可以更好地反映與患者健康相關的菌群變化。干預後，參與澱粉和菊粉分解的基因在兩組受試者腸道中均顯著增加，而參與利用果膠質和黏液素的基因則均顯著減少。

比較W組與U組發現，編碼用於分解植物細胞壁多酶複合體銜接和錨定部分的基因僅在W組干預後增加。

高膳食纖維調節腸道菌群的

碳水化合物利用相關基因

再將目光聚集在與短鏈脂肪酸合成的相關基因上。腸道菌群代謝膳食纖維產生的短鏈脂肪酸，可能介導了菌群對血糖穩態的影響。其中乙酸和丁酸的產生被認為可以增加腸道中胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和YY肽（PYY的）分泌，從而促進胰島素分泌，改善2型糖尿病。

通過分析菌群中代謝短鏈脂肪酸的基因通路和患者糞便中短鏈脂肪酸的含量，趙立平團隊發現乙酸（及乙酸合成通路）在兩組中均有所增加，而丁酸（及丁酸合成通路）只在W組中顯著增加，相應的，干預後W組的GLP-1及PYY的增加也顯著高於U組。同時，高膳食纖維的攝入增加了餐後的胰島素分泌。上述結果共同提示，短鏈脂肪酸驅動了胃腸道激素及胰島素對血糖的調節。

短鏈脂肪酸（乙酸和丁酸）

合成通路的變化情況

短鏈脂肪酸（乙酸和丁酸）的變化情況

GLP-1及PYY的變化情況

精確「釣」出15株緩解2型糖尿病的細菌

那麼，到底是哪些細菌對膳食干預作出了響應呢？經過一系列分析後，79個菌株在高膳食纖維飲食後沒有變化，47個發生顯著降低，而還有15個菌株被富集，並在28天時達到最大。

這15個菌株主要來源於三個門，在W組，15個菌株均可產生乙酸，其中5個還能產生丁酸，而在U組，15個菌株中僅有3個可產生乙酸的菌株顯著增加，提示這15個菌株是高膳食纖維改善代謝的主要貢獻者。

15株短鏈脂肪酸產生菌的丰度變化

在這15個菌株被大量富集的過程中，人體的腸道環境也被不斷改造，腸道pH值降低，丁酸鹽水平增加，15個菌株競爭性地抑制了其他「有害菌」減少了有害代謝產物（例如吲哚、硫化氫）的產生，從而構建了更加健康的腸道。

患者糞便中的吲哚及硫化氫

在干預後顯著減少

進一步分析高膳食纖維富集的15個菌株與臨床指標的關聯，發現在W組中有7個被富集的菌株與至少一個臨床指標顯著相關。

而選取Bifidobacterium pseudocatenulatum （假鏈狀雙歧桿菌）C95株接種至高脂飲食小鼠體內，顯著改善了小鼠的體重、體脂、血糖等指標。

高膳食纖維富集的

短鏈脂肪酸產生菌與臨床指標的關聯

被「釣」出的細菌形成功能群

以守護腸道健康

腸道作為一個「生態系統」，這15個菌株組成的菌群就好像是腸道生態系統的「守護者」，那麼，作為這樣一個功能群，是如何影響宿主健康的呢？

根據上述15個高膳食纖維富集的短鏈脂肪酸產生菌的丰度和多樣性，計算了活躍短鏈脂肪酸產生菌指數（ASP指數）：ASP指數在干預過程中 ，W 組始終高於U組，對應了W組更多的臨床收益。

干預後28天，ASP指數升至頂峰並在後續干預中保持一致，而糖化血紅蛋白卻在干預中持續下降。

上述結果提示：腸道菌群快速響應高膳食纖維信號，導致的代謝產物變化使得宿主代謝在隨後發生變化。這樣的時序差異不僅僅意味著膳食纖維改變的腸道菌群是宿主代謝改善的主要原因，而且提供了以腸道菌群為早期靶點預測飲食干預效果的可能。

干預過程中的ASP指數變化情況

這項研究為通過膳食纖維改善腸道菌群結構來改善2型糖尿病提供了有力證據，也為靶向腸道菌群以干預其他疾病的研究提供了重要參考。

（論文介紹完）

趙立平教授專訪

趙立平教授一直是熱心腸先生和小夥伴們的科普工作的鼎力支持者，在去年，我們曾專門編髮過他給《消失的微生物》寫的序：

趙立平：「血脈」與 「菌脈」 | 《消失的微生物》序文首發

在2017年5月在南京舉辦的中國整合腸病學學術會議 前身，趙立平教授還在熱心腸先生主持的「菌群之夜」上與眾多參會者做了深入的互動。

這次趙老師和團隊的新成果出來，我們通過書面對他進行了採訪，下面編髮出來，以饗讀者。

熱心腸團隊：您多年來一直致力於腸道菌群與人類疾病的研究，可否介紹一下您和團隊在過去十幾年的研究歷程中的關鍵性成果？這些積累是否幫助成就了這篇《Science》文章？

趙立平教授：我們從2004年開始發表第一篇研究腸道菌群的SCI收錄的論文，到這篇Science，已經發表超過70篇。用「俗套」的發文期刊的影響因子來看，第一篇是發在《微生物學方法雜誌》，影響因子只有1.5。這些年下來，影響因子10分左右的或以上的，只有十來篇。

但無論文章不管大小，每一篇都有所創新，也都不「人云亦云」。如果說有什麼特別之處的話，第一，我們強調菌株水平的研究，努力追求能做菌株水平分析的方法；第二，我們注重菌株之間的生態學關係，不注重分類地位的相近性；第三，我們努力遵循科赫法則解析因果關係。

的確，這次發表的所謂高影響因子的論文，是十幾年創新積累的結果，不是什麼意外的「運氣」。

熱心腸團隊：發表一篇高影響力的文章，肯定不是一蹴而就的，可否請您簡要介紹一下在研究過程中，是否有一些值得分享的故事呢？對團隊成員您有何介紹和評價？

趙立平教授：從2007年到現在，我們一共有6篇論文在Nature/Science雜誌被送外審，但最終只有這一篇得以發表，其他都被拒稿的。因此，用「十年磨一劍」來形容恐怕也不過分。

而這次發表的工作，從開始籌劃，到完成現場試驗和樣品分析，到分析數據和寫作，到投稿和發表，也用了整整6年的時間。

我們的團隊以及合作單位的同事們都非常地努力和團結。彭永德主任和張晨虹博士作為共同通訊作者，為研究的完成和論文的發表發揮了舉足輕重的作用。每一位作者的貢獻都是不可或缺的。

共同通訊作者彭永德主任

共同通訊作者張晨虹博士

熱心腸團隊：這篇文章中通過合適的膳食干預改善2型糖尿病患者的代謝情況，那麼，這些成果離轉化還有多遠呢？您和團隊未來會拓展哪些轉化研發工作？

趙立平教授：這次發表的是「機制性臨床研究」，裡面用到的營養干預方法具有應用前景。接下來，需要在國際範圍內開展多中心臨床試驗，收集足夠的臨床證據，最終應該將膳食纖維改變菌群改善糖尿病的內容寫進「糖尿病臨床防治指南」中。

我們會和合作企業一道，與臨床醫院和公共衛生機構等合作，扎紮實實遵循科學規律，努力推進成果的產業化，為病人造福。

熱心腸團隊：在論文中，您提到了一個腸道「生態系統」的概念，在「生態系統」當中，也存在著很多類型的「生態系統服務提供者」，那麼，往往在過程中，不是單一的微生物進行或者發揮作用，請問如何更好的解析或者解釋這個現象呢？向完全沒有生命科學背景的普通讀者科普相關概念，您有什麼好的建議嗎？

趙立平教授：這次發表的工作，一個最重要的亮點，就是通過試驗證實了腸道菌群中存在生態功能群（Guild）。「Guild」本來是指中世紀歐洲各地商人組織的「商會」或者「行會」，後來被生態學借用，來指一個生態系統裡面「抱團取暖」的一組成員。

其實，在一個複雜生態系統裡面，成員之間都不是相互獨立，互不相干的。相反，成員之間會「拉幫結夥」，共同適應新的環境或者利用新的資源來生長。總之，「抱團」以後有利於成員的生存和發展。我們這次發現的能夠充分利用大量多樣化的膳食纖維生長的有益菌就可以看作是一個「生態功能群」。

生態系統能夠給人帶來的每一項益處可以看作是一個「生態系統服務」。而這些重要的「生態功能群」就是重要的「生態系統服務的提供者」，對維護人體健康非常重要。

熱心腸團隊：您和團隊在研究中充分利用了組學等技術分析了飲食干預造成的菌群變化，並因此驗證了特定干預方法可造福於2型糖尿病患者。在研究中也可以看到明顯的組內個體化差異，您如何看待這些差異？未來對糖尿病等慢性疾病的干預，是否需要利用先進的檢測技術進行個體化設計？您如何評價目前炙手可熱的個體化營養（精準營養）？

趙立平教授：這種與膳食纖維改善糖尿病有關的細菌構成的生態功能群在每個人腸道里的丰度和多樣性是有差異的，會影響每個人對營養干預措施的反應和最終臨床指標的改善效果。未來的糖尿病等慢性病的營養干預應該會走向「靶向性」和「個性化」。

精準營養的核心是要有「分子靶標」，通過精確檢測進行精準調控，才能實現精準營養。

熱心腸團隊：腸道特別是腸道菌群領域是一個多學科充分交叉和融合的領域，您和團隊的研究也充分展示了交叉的魅力，您最看好這個領域哪些專業背景的團隊、哪些技術的交叉？

趙立平教授：我們的研究涉及到了很多學科，是微生物生態學、內分泌代謝學、食品與營養學、元基因組學、中醫學等學科的知識和技術交叉和融合的結果。每一項微生物組相關的研究，都需要組建自己的多學科交叉的隊伍。

熱心腸團隊：作為即將於今年5月在北京召開的 的名譽主席，您對這個大會有何期待？您會向參會者分享什麼內容？

趙立平教授：我相信這次大會會成為中國臨床微生物組研究領域的一次盛會。我希望能跟大家分享這次Science發表的結果。

（專訪內容完）

寫在最後

2012年6月8日，《科學》雜誌曾經以「My microbiome and me（我的微生物組和我）」為標題，報道了趙立平教授和團隊所做的菌群研究和減肥故事。

彼時，人類微生物組計劃（HMP）和人體腸道元基因組計劃（MetaHIT）剛剛結束，腸道菌群研究剛剛開始進入火熱階段。很多人還在觀望、質疑甚至否定，全心投入的團隊並不多，但趙立平教授和團隊在那時已完成多個重要研究，在國際上獲得了同行的廣泛關注和認可。

也就是在彼時，如趙立平教授在上面的專訪中所說，他和團隊開始了今天發表的這項研究的設計和落地執行，直到今天，成果落地。

6年前，趙立平教授和家人的照片登在了《科學》上，這很破天荒；6年後，趙立平教授和團隊的論文登在了《科學》上，這更令人振奮！

相隔6年的兩篇《科學》文章，見證了趙立平教授和團隊的努力和成功，也見證了中國科學家在世界生命科學研究領域的進取與創新。

這是最美好的時代，是屬於像趙立平教授一樣有遠見、有能力的堅持不懈的創新者的時代！

再次祝賀趙立平教授和團隊！期待更多中國團隊帶給我們新的驚喜。

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