免疫治療：研製抗癌藥 讓腫瘤君卸下偽裝

在3月5日召開的十三屆全國人大一次會議上，國務院總理李克強作政府工作報告時指出，國家科技投入要向民生領域傾斜，加強癌症等重大疾病防治攻關，使科技更好地造福人民。

說到攻克癌症，時下抗癌圈最火的免疫療法似乎為人類開闢了對付腫瘤的另一條路徑。自2016年3月，美國前總統卡特宣布黑色素瘤腦轉移由免疫療法治癒後，免疫治療便被奉為抗癌「神器」。在剛剛過去的2017年，無論國際國內，免疫治療研究都有著很多激動人心的進展——美國批准兩個CAR-T(細胞免疫療法的一種)療法上市；在我國，多家企業提出抗PD-1/PD-L1單抗品種(免疫治療藥物的一種)的上市申請，正在進行流程審批……

今年2月初，新一期《科學》雜誌發表以中國精準醫學以及腫瘤免疫治療發展為主題的增刊，刊登我國數十位精準醫學及腫瘤免疫領域專家團隊的專業文章，展現了我國在免疫治療方面的科研實力。

免疫治療來了 「老八樣」「三板斧」落幕

「過去醫生治腫瘤就靠『老八樣』和『三板斧』。」同濟大學附屬東方醫院腫瘤科主任高勇說，「老八樣」指的是阿黴素等8種藥物，「三板斧」是指化療、放療、手術切除。「老八樣和三板斧如果對付不了的話，我們就黔驢技窮了。」

現在免疫治療提供了一個與腫瘤細胞作戰的變革性技術。「我們自身的免疫系統是很強大的監控系統，腫瘤細胞一直在想辦法逃避。」高勇說。免疫治療通過抗體的注入或者細胞內基因編輯等手段，撕下腫瘤細胞「偽裝的面紗」，幫助免疫系統認清「敵人」，準確消滅。

「在免疫治療的兩個主要方面，中國都進行了大量的研究。」北京市政協委員、北京大學腫瘤醫院副院長沈琳介紹，「例如免疫檢查點抑製劑，即俗稱的抗PD-1/PD-L1藥物，在國外上市了兩年左右，我國葯審部門已經接受了國內葯企的新葯申請；而在細胞免疫治療方面，如CAR-T療法的臨床研究，我國也開始得非常早，可能最多的臨床研究是在中國進行的。」

沈琳預計在2018年，國內幾個製藥企業的免疫治療相關產品將會上市，上市產品的適應症包括非小細胞肺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。「國內企業在這方面的臨床試驗研究已基本完成，跨國企業的一些產品在中國也完成了臨床試驗。」沈琳說。

在此之前，我國晚期腫瘤患者接受免疫治療的途徑多為參與臨床試驗研究，或者前往國外進行治療。臨床試驗的名額非常有限，而出國治療也價格不菲，急迫的需求敦促著相關部門緊急推進免疫治療新葯的審評審批流程。

據國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心官網2月8日消息：為進一步鼓勵創新，儘快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床用藥需求，中心組織召開抗PD-1/PD-L1單抗申報資料要求專題研討會，形成申報上市的資料數據基本要求。這一明確細則之舉被業內解讀為免疫治療到來的「前奏」。

與世界「並跑」 研製適合中國的抗癌藥

「與西方國家癌症疾病譜不同，我國需要自己的腫瘤治療藥物。」沈琳坦言，我國免疫治療跟國外的差距是有的，但不像創新藥物研發的差距那麼大，幾乎處於「並跑」狀態。

「驅動性基因突變更多」「使用中藥」「乙肝病毒攜帶者多」……這些中國人群的特點使得中國的癌症疾病圖譜有自己的特徵。「例如在中國，肝癌屬於高發腫瘤，多由乙肝病毒感染後引發。」沈琳說，在原發性肝癌的治療方面，中國之前的治療水平總是落後於國外，而目前我國展開免疫治療肝癌的研究之後，獲得了非常好的前景，並已經完成了臨床研究，相關藥物今年有可能獲批上市，治療效果有望與國際水平一致。

而在異質性最強的胃癌免疫治療方面，「我們關於瀰漫型胃癌的分型研究不久前被《自然》子刊接受，將在近期發表。」沈琳介紹，我們在治療中發現不同的人群對於免疫治療的不同反應，為了研究原因，這是第一次通過蛋白質組學的方法預測出不同人群對治療的不同反應。

在主要用於白血病等非實體瘤的CAR-T治療方面，CAR實際上扮演著發令員的角色，它能引導並命令T細胞消滅癌細胞。「將患者血液中的T細胞提取出來，並通過基因修飾裝上『CAR』，大量擴增後再輸回患者體內，就能殺滅癌細胞。」國家「千人計劃」創業人才、生物學者楊光華介紹，其中CAR必須是「敏銳」的、「有節制」的，否則會造成人體的細胞因子風暴，危及生命。「一方面要識別癌細胞中的特異基因抗原位點，另一方面要能夠通過外加藥物操控『開關』，才能在必要時精準地殺滅癌細胞。」針對這兩個與療效關聯密切的重要環節，楊光華團隊分別獲得了中國唯一的可誘導慢病毒載體專利以及癌細胞識別靶點的專利，目前已完成了動物實驗的研究，正在申報臨床試驗。

實現「對人下藥」 專業人才隊伍亟待擴充

儘管新葯獲批「眾望所歸」，但這並不代表人類與腫瘤的戰爭勝局已定。

在北京大學腫瘤醫院副主任醫師魯智豪博士的課件中可以看到，不同瘤種對於藥物免疫治療的敏感程度並不相同。「大部分腫瘤，如肺癌、乳腺癌等的免疫治療有效率僅為10%—30%。而我國胃腸道腫瘤的免疫治療總體有效率僅約17.1%。」魯智豪說。

也就是說，即使免疫治療藥物獲批上市能夠「普惠」，也並不一定對所有患者有效。「人體的免疫系統非常複雜，影響因素多樣，接受同樣治療後的患者的療效差異也非常巨大。」沈琳說。

「超進展、假性進展、不良反應都可能發生。」魯智豪解釋，超進展是腫瘤非但沒有縮小或消失，反而迅速生長；假性進展是腫瘤最開始增大了，後來又縮小了；免疫治療相關的不良反應則完全不同於常規化療和靶向治療，是人體免疫系統攻擊自身正常組織和器官的後果。

如果出現了超進展，患者的生存時間一般只有2—5個月，這使得「預判」的課題緊急而重大。魯智豪說，經常遇到患者來醫院指名要求免疫治療的，由於免疫治療過度的光環，患者經常忽略它是「挑人」的，挑錯了會非常危險。

目前科學家的研究正是在尋找「挑人」的依據，做到「對人下藥」。這一依據包括生物標記物等。2017年5月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批准首個生物標記物用於區分抗腫瘤療法。「國內也會很快就啟動這方面的臨床研究。我相信明年或者今年年底就會得到理想的結果。」沈琳說。

與此同時，免疫治療的「普眾」對醫務工作者提出了更高的要求，如果說新葯未上市前的「臨床研究」階段考驗的是醫學精英們的科研水平，那麼上市之後將考驗中國整個醫務工作者群體。

「你可能在縣醫院就能注射到免疫治療藥物，但後續的療效評估、方案調整和不良反應的監控和管理卻需要格外專業的知識。」魯智豪表示擔憂，對免疫治療人才資源的儲備不足，可能使得患者難以獲得應有的療效。

「需要大量的人員培訓和專業人員的參與。」作為北京市政協委員，沈琳提出應優化腫瘤專科醫師培訓方案，讓更多的腫瘤專科醫生達到均質的水平，讓患者在不同的醫療機構都能享受到同等質量的腫瘤治療服務。

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