《Science Translational Medicine》：突破！HIV竟是這樣逃過免疫檢查

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近日，加利福尼亞大學舊金山分校的科學家揭示了HIV隱藏在受感染細胞中的新機制，這種機制使HIV處於潛伏狀態，可以逃避機體免疫系統並阻止抗病毒藥物沖洗出體外。 這項發現於2018年2月28日在Science Translational Medicine雜誌上發表，這可能有助於設計和測試旨在治癒病毒的新療法。

通常情況下，艾滋病病毒感染名為CD4 T細胞的免疫系統細胞，並將其轉變為可產生更多病毒的工廠。 但由於未知的原因，這些感染細胞中的一小部分會休眠，不再產生病毒。而找到這些「沉默」的HIV感染細胞極具挑戰性。加州大學舊金山分校醫學副教授和舊金山退伍軍人事務醫學中心的醫學博士Steven A. Yukl說：「我們甚至無法分離未感染的細胞，更不用說感染細胞了。感染的細胞極少見--1百萬CD4 T細胞中有一個 - 我們並不知道如何識別出它們」。

HIV RNA 在轉錄過程中的對比研究

感染的細胞在收到某些刺激之前可能會休眠數十年，而在刺激後它們開始產生病毒顆粒。目前的抗逆轉錄病毒療法（ARTs）不能殺死潛伏感染的細胞，也不能阻止它們重新激活。 ARTs最多可以將病毒控制在一定範圍內，一旦病人停止服用藥物通常會反彈。

「知道使這些潛伏感染的細胞保持沉默的機制將有助於我們開發一種治療方法，以喚醒它們並殺死它們或永久性地使它們沉默，」Yukl說。 「直到弄清楚什麼讓他們潛伏前，我們仍無法治癒艾滋病毒。」

UCSF附屬的格萊斯頓研究所的科學家以前開發了一種可以追蹤克隆實驗室CD4細胞內HIV的裝置，使他們能夠仔細檢查HIV感染的整個過程。但是，由於實驗室系統不一定能夠顯示人體內真正發生的事情，因此Yukl的研究小組開始檢查18名HIV感染患者的細胞。

此前，研究人員認為源於潛伏期的CD4細胞無法將HIV DNA轉化為病毒RNA。據認為，一些未知的細胞機制阻止了這種DNA到RNA轉化過程的開始，這意味著雖然病毒DNA持續存在，但它從未被翻譯成病毒蛋白質，從而引發身體免疫反應系統。

Yukl和他的同事們發現事實並非如此。使用針對病毒RNA不同區域的測試方法（基於擴增和定量方法，稱為小滴數字PCR），他們檢測到多個病毒RNA片段，這意味著將病毒DNA轉化為RNA的過程至少開始在潛伏感染的細胞中。

這些RNA片段幾乎全部是短而不完整的，這意味著轉錄過程在各個階段停止。受感染的細胞不能轉錄出更長及可供剪接的病毒RNA。然而，當研究人員激活感染的T細胞時，這些轉錄問題被逆轉了。

呈現碎片化的DNA轉錄

「這不是說細胞不製造病毒RNA，而是RNA沒有完成，」Yukl說。為了喚醒潛伏細胞，需要進行完整的病毒轉錄過程，目前沒有任何藥物可以有效地完成這一過程。 「現在我們可以開始開發能使他們完成病毒RNA的藥物，然後將其製成病毒蛋白質，以便身體識別並殺死感染的細胞」。

研究人員已經嘗試過各種"延遲反轉"藥物，儘管它們尚未用於臨床。在這項新研究中，研究人員發現，這些藥物中的每一種都在製造病毒RNA的過程中以不同的步驟幫助細胞，因此可能需要它們的組合起來從而其完全激活CD4細胞。

「了解所有這些機制的好處之一是我們可以尋找新的藥物或組合，並測試它們如何克服這些轉錄塊，」Yukl說 「它提供了設計和評估新療法的路線圖」。

參考文獻

Steven A. Yukl,* Philipp Kaiser,? Peggy Kim, Sushama Telwatte, Sunil K. Joshi,? Mai Vu,Harry Lampiris.HIV latency in isolated patient CD4+ T cells may be due to blocks in HIV transcriptional elongation,completion, and splicing.

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