海外醫療：投資腫瘤疫苗的春天到來了嗎？

伴隨著免疫檢查點抑製劑和CAR-T 研究累累碩果的，是人們對腫瘤疫苗研究領域的翹首期盼以及「千呼萬喚始不出來」的困惑和疑慮。

2017年9月，BavarianNoridc公司宣布其腫瘤疫苗產品Prostvac三期臨床試驗失敗。至此，二十幾年來的腫瘤疫苗研究領域成果慘淡。專家預判，目前仍在進行中的三期臨床試驗也多半會以失敗告終。

那麼，腫瘤疫苗研究的問題出在哪裡，是理論短板還是技術壁壘，其希望和契機又在哪裡，筆者在此就帶大家一探究竟。

腫瘤免疫戰場上的幾員大將

T細胞無疑是腫瘤免疫治療戰場上的一員大將，屬於直接與腫瘤君對戰廝殺的前線隊員，但是這名前線隊員要發揮作用，離不開抗原呈遞細胞(Antigenpresentingcell，APC)的幫助。

在一個自然的免疫反應過程中，異己成分（抗原）進入人體，會被成熟的APC細胞吞噬、「剪碎」後「安插」在細胞表面的抓手(MHC)上，這些APC細胞帶著「敵人的殘骸」遊走到免疫大將T細胞所在地，那些能夠識別這些「敵人殘骸」的T細胞被激活，繼而瘋狂擴增出成千上萬個跟自己一樣能夠識別敵人殘骸的分身。這支免疫大軍帶著自己的特異性武器，找到並認出這些「異己成分」，將其裂解、消滅。

這支免疫大軍有嚴格的自律系統，能夠自我抑制以免過強的免疫反應傷及自身。多數T細胞在消滅敵人後也隨之死去，只留下少數「巡邏兵」，在將來再次遇見同一個敵人時迅速反應。

腫瘤抗原呈遞過程

然而，腫瘤並非完全的「異己成分」。

與正常組織相比，腫瘤細胞往往過表達那些能夠讓自己不斷增殖的蛋白，然而這些蛋白仍屬於自身成分，所以免疫細胞對這些蛋白的反應能力有限。

腫瘤細胞與其周圍的基質細胞狼狽為奸，創造出低氧、低糖、低pH值的腫瘤微環境，抑制免疫細胞發揮作用。

狡猾的腫瘤細胞還利用了T細胞的自我抑制機制，過表達抑制T細胞反應的分子(PD-L1)，最終實現「免疫逃逸」，安穩地活在免疫細胞的眼皮底下。

最近很火的免疫檢查點抑製劑，就是抑制腫瘤細胞表面的抑制分子(PD-L1)，或者T細胞上這些抑制分子的受體(PD-1)，將T細胞從被抑制的狀態中解救出來。

CAR-T療法，則是通過基因修飾的方法，直接修改T細胞表面識別「敵人殘骸」的受體，讓T細胞更加有效地發現/找到敵人。

目前，這兩種腫瘤免疫療法都取得了突破性的進展，與這兩種免疫療法同步火熱進行的研究還有一項，腫瘤疫苗。

腫瘤疫苗的四個要素

傳統意義上的疫苗主要是起預防作用，在疾病發生之前，給人體輸入病原體的一部分「殘骸」，因為是殘骸，所以殺傷力驟減，不具有致病性。人體內的APC將這些殘骸呈遞給T細胞，T細胞擴增並留下一小部分記憶細胞，當人體再次遇到同種病原體的侵害，就能夠迅速地反應並將其控制。

已經上市的腫瘤預防疫苗(preventivevaccines)包括針對人乳頭瘤病毒的Gardasil(Merck)、Gardasil9(Merck)、Cervarix(GSK)；以及針對肝炎病毒的Engerix-B、RecombivaxHB等。人乳頭瘤病毒與宮頸癌、陰道癌等的發生密切相關，而慢性肝炎則與肝癌的發生密切相關。

除此之外，絕大多數腫瘤的發生都並非外來病原體（細菌、病毒等）導致的，因此腫瘤疫苗的研究火力主要集中在治療性疫苗(therapeuticvaccines)方面。

要想讀懂市場上紛繁複雜的腫瘤疫苗，需要了解四個要素。

腫瘤抗原(tumorantigen)

人體的免疫細胞在成熟之前，經歷了嚴格的篩選過程，那些對自身成分反應不足或反應過於強烈的T細胞都會死亡。

與正常細胞相比，腫瘤會過表達某些蛋白的表達，這些過表達的蛋白超過一定限度便有可能被免疫細胞察覺，觸發免疫反應。此類在正常細胞中也有表達，但是在腫瘤細胞中過度表達的蛋白被稱為「腫瘤相關抗原」(tumorassociatedantigens，TAAs)。

例如腫瘤高表達的表皮細胞生長因子HER2、端粒酶逆轉錄酶TERT、抗凋亡蛋白survivin，以及乳腺癌高表達的mammaglobin-A，前列腺癌高表達的PSA，黑色素瘤高表達的MART1等。

需要引起注意的是，這些抗原仍屬於自身成分，因此免疫細胞對其識別和反應能力有限，而且這些蛋白在正常組織中也有表達，一旦觸發免疫反應可能會損傷正常組織。

當腫瘤細胞發生基因突變，會產生區別於自身的異己成分，這類抗原被稱為「腫瘤特異性抗原」(tumorspecificantigens)，又被稱為neoantigens。這類抗原明顯區別於自身成分，能夠更有效地觸發免疫反應，而且不會傷及自身。

製劑(formulation)

腫瘤疫苗的目的在於人為向患者體內輸入抗原，訓練人體免疫系統識別、攻擊腫瘤細胞的能力。而引入腫瘤抗原的形式多種多樣，主要分為基於整個腫瘤細胞的疫苗和基於特定腫瘤抗原的疫苗。

基於整個腫瘤細胞的抗原是將輻射過（使其喪失增殖能力）的自身腫瘤細胞或者已經建立的永生化細胞系細胞回輸給患者。

基於特定腫瘤抗原的疫苗是將能夠引起免疫反應的腫瘤細胞的一部分，如蛋白、肽段、核酸等回輸給患者。

根據腫瘤抗原來源的不同，又可以將腫瘤疫苗分為自體來源(autologous)或者異體來源(allogeneic)兩類。

自體來源的腫瘤疫苗屬於個體化疫苗，利用患者自身的腫瘤細胞作為抗原來源，標準化生產難度大、成本高；異體來源的腫瘤疫苗利用不同患者甚至不同腫瘤表達的同種抗原，或者已經建立的永生化腫瘤細胞系作為抗原來源，可批量生產，成本大大降低。

對在研項目的分析表明，基於生產成本考慮，多數疫苗產品為異體來源(>70%)，而基於抗原呈遞細胞APC(樹突細胞DendriticCell是APC的一種)的腫瘤疫苗全部為自體來源。

佐劑(adjuvants)及輸送(delivery)

只有成熟的APC細胞才能將抗原呈遞給T細胞，用於激活患者體內的APC細胞的物質稱為佐劑(adjuvants)。

大量研究表明，目前最有效、最常用的佐劑是GM-CSF，通常將GM-CSF與腫瘤抗原一起皮下注射，對於基於腫瘤細胞的疫苗（例如GVAX）常將GM-CSF的基因整合入腫瘤細胞的基因組，使其能夠自行分泌GM-CSF。

腫瘤抗原和佐劑需經由適當的輸送系統進入體內。

腫瘤疫苗的四個要素

微弱的免疫反應與抑制性腫瘤微環境

已經失敗的或仍處於臨床研究階段的疫苗多基於腫瘤相關性抗原，即正常細胞中也有表達，只是腫瘤細胞表達量上調的蛋白，這些蛋白仍屬於自身成分。

人體T細胞在成熟的過程中經歷了嚴格的篩選過程，那些對自身成分識別過強的細胞都會發生凋亡，以避免自身免疫疾病的發生。因此人體內存活下來的T細胞對腫瘤相關性抗原的反應能力有限。

其次，在給予腫瘤疫苗時，腫瘤細胞及其周圍細胞往往已經建立了強大的免疫抑制環境，即便疫苗可以通過APC細胞的幫助最終激活T細胞，但是如果抑制性的腫瘤微環境阻擋T細胞的進入，或者抑制T細胞的功能，腫瘤疫苗還是無法達到預期效果。

聯合治療

免疫檢查點抑製劑和CAR-T療法直接強化免疫大將T細胞的識別殺傷能力，而腫瘤疫苗更接近自然免疫過程，靠輸入腫瘤抗原、佐劑激活人體的APC細胞，再由APC細胞去激活T細胞，因此反應周期長而且激活能力有限。腫瘤細胞及其周圍細胞建立起來的抑制性微環境也限制了疫苗的作用。

Prostvac臨床試驗的首席研究員JamesLGulley稱其「堅信腫瘤疫苗自身(monotherapy)不會是最優的治療方法。基於腫瘤微環境的差異，將疫苗與PD-(L)1抑製劑、IL-15、TGFb抑製劑、IDO抑製劑聯合應用或是解決之道。」

雖然BavarianNoridc公司的腫瘤疫苗產品Prostvac作為單獨療法治療前列腺癌的III期臨床試驗剛剛宣告失敗，其團隊已經悄然展開將Prostvac與免疫療法聯合應用的臨床試驗。

在一項研究Prostvac與ipilimumab聯用治療轉移性、去勢耐受型前列腺癌的I期臨床試驗中，接受10mg/kgipilimumab治療的患者總體生存期為26.6個月，聯合Prostvac組的總體生存期為37.2個月，明顯提高了治療效果。2017年4月BavarianNoridc公司宣布開展將Prostvac與Bristol－MyersSquibb公司的ipilimumab、nivolumab聯合應用的II期臨床試驗。此外，JohnsHopkinsUniversity也開始了將腫瘤疫苗GVAX與PD1抑製劑聯用的試驗。

新視野烏克蘭幹細胞健康之旅

細胞療法被認為是 21 世紀的替代治療，因為它在傳統醫學失敗的 情況下提供了長效的 解決方案。它的持續有效性源於刺激身體自身的癒合和再生能力。

這種自然和安全的方法用於治療許多健康問題，其受歡迎程度逐年上升，因為它提供了一個良機來治療因細胞過早死亡、細胞功能障礙以及細胞修復更新失敗所引起的各種疾病。

細胞療法可以逆轉或延緩細胞惡化，從而防止某些疾病的發展。它也可以加速病後恢復和術後癒合過程。

幹細胞是什麼？

幹細胞是一種簡單的未分化（或不特化）細胞，能夠分化成特化的細胞，並且長期分裂（增殖），以產生更多的幹細胞，包括特化的幹細胞（肌肉、大腦等）。它們在各年齡段所有多細胞生物中均有發現，但隨著年齡的增長，它們的儲備正在減少。

幹細胞治療是什麼？

幹細胞療法（也稱為再生醫學），是利用幹細胞或其衍生物（幹細胞產生的生物活性物質），促進由於疾病導致的失靈或受傷的器官/組織得以修復。

胚胎幹細胞是什麼？

Embryonic Stem Cell，一般簡稱ES Cell，人類胚胎幹細胞是人類個體發育的起始細胞。是早期胚胎中分離出來的一類細胞，它具有發育的全能性，能分化出人體的所有組織和器官。

事實上，胚胎幹細胞可變成各種各樣的成體幹細胞，再分化成我們要的細胞。

診所中心：Infinity Clinic是一所現代豪華的高端醫療中心，坐落於烏克蘭基輔 風景如畫的郊區。通過最尖端、最權威的再生醫學及幹細胞研製和提取方法，在烏克蘭和國際市場上擁有15 年的胚胎幹細胞療法及實踐經驗，專註於預防和再生醫學。 是由烏克蘭衛生部批准和許可的最大的幹細胞研製及應用中心之一。

胚胎幹細胞的優點

多項分化潛能性

不需要培植和定向誘導分化（隨時備用）

很高的植入潛力

無癌症風險

穿透血屏障的能力

誘導免疫耐受能力管理病人，無排斥風險

胚胎幹細胞治療的效果

增強活力、能量水平和運動能力

改善皮膚和氣色清新

提高活動水平和心神安定

改善認知能力

改善器官和組織的營養供應和氧氣供應

恢復造血功能和疾病癥狀的消退

增強自身免疫功能缺陷患者的免疫能力

抑制自身免疫功能紊亂患者的免疫系統

胚胎幹細胞療法其他適應症

與年齡有關的疾病(高血壓，關節炎，血脈硬化等)

心臟病

神經性疾病

自我免疫性疾病

肺疾病

肝病

腎病

內分泌疾病

血液疾病

不孕不育

自閉症

受傷後遺症

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