從質疑到肯定，腸道菌群對大腦發育和行為的影響越來越受關注

精神病學和神經科學領域的研究人員越來越認識到腸道菌群在心理健康中的重要性。Jane Foster博士是加拿大麥克馬斯特大學精神病學和行為神經科學系教授，在她過去10年里發表的所里研究論文中，有一篇比較特殊，她說那是她職業生涯中最難發表的一篇論文。2011年，她發表在《Neurogastroenterology and Motility》雜誌上的研究顯示，在無菌環境下出生和長大的小鼠的焦慮樣行為發生了改變。該研究結果提出了一個相對較新的，但是對一些研究者來說比較激進的理論：腸道微生物可以影響我們的情緒。Jane Foster博士的這項研究當時遭到了許多審稿人的質疑，文章花了兩年時間才得以發表。

但是時代在改變，Jane Foster說，現在她的大部分論文都在四到六個月內發表，她的研究也得到越來越多的支持，這些支持也來自同領域的其它實驗室。越來越多的來自嚙齒類動物的研究證據表明，腸道微生物幫助塑造正常神經發育，大腦生物化學和行為，尤其是與壓力、焦慮和抑鬱有關。人們越來越確信，腸道菌群紊亂在某些特定的神經精神紊亂中發揮作用，甚至可能為改善神經精神疾病提供新的治療方法。

不過，在把腸道菌群作為治療腦部疾病的靶點之前，我們必須闡明腸道菌群的具體工作機制，並明確證明它們之間的因果關係。許多研究要麼想方設法剔除腸道細菌中的某些成員，要麼增加它們的數量，希望能夠看到大腦發生一系列的變化。

各種各樣的研究表明，細菌及其代謝產物可以通過激活神經纖維或者可能通過調節免疫、內分泌和神經系統對大腦產生重要的影響。著名的美國腸道計劃（American Gut Project）是一項由眾籌資金資助的研究美國人腸道菌群的項目，項目發起人之一Rob Knight指出，很多人都接受微生物可以影響我們的新陳代謝，但是說微生物可以影響我們的人格與認知，或者說我們可以通過改變我們的微生物或飲食來改善我們的認知能力，這仍然是一個非常新的前沿領域。

今天人們對腸道微生物-大腦連接的興趣在很大程度上要追溯到2004年由日本九州大學的Nobuyuki Sudo等人所完成的一項研究。他們的研究表明，在無菌環境里出生和長大的小鼠對應激反應異常敏感。當給這些無菌小鼠和正常小鼠暫時的束縛應激時，兩組小鼠的應激激素促腎上腺皮質激素和皮質酮的產生都明顯增加；但是，與正常小鼠相比，缺乏腸道微生物的無菌小鼠分泌的這些激素水平高出了一倍。

這一發現促使許多研究團隊開始調查無菌小鼠的特殊行為和神經生物學。Nobuyuki Sudo和其他研究人員的測試發現，無菌小鼠的大腦生物化學發生了變化，這些受影響的分子可能在人類焦慮和抑鬱的某些方面發揮作用。例如，一些研究小組報道，無菌小鼠的大腦皮層和海馬中腦源性神經營養因子（BDNF）要低於正常水平。

無菌小鼠中其它參與情緒調節的神經化學系統似乎也受到了影響，儘管一些研究到目前為止還沒有提供一個明確的共識。一些研究人員發現海馬中調節情緒的神經遞質五羥色水平升高，而另一些研究則報道海馬中的五羥色胺受體減少。NMDA谷氨酸受體與很多情緒障礙有關，它的不同亞基在大腦某些部位中的數量也低於正常水平。在整個發育過程中，微生物的缺失以及隨之而來的生理、免疫和神經缺陷，似乎會改變情緒，但是其中的因果關係卻難以捉摸。

行為測試也發現一些令人費解的結果。儘管在壓力情況下，無菌小鼠的應激激素水平升高，但是它們卻表現得不那麼焦慮或不那麼謹慎。它們花費更多的時間待在開放的空間，而正常小鼠通常傾向於迴避。

愛爾蘭科克大學神經學家John Cryan教授認為，很難說這意味著什麼，無菌小鼠本是一個很好的模型來問這個非常簡單的問題：微生物群究竟是否參與這個過程，答案是肯定的或是否定的。終生缺乏腸道微生物可能也會影響許多其它生物過程，因此產生一些互相矛盾的結果，但是在人類中是不可能存在這種完全無菌的狀態的。即便如此，無菌小鼠的研究也表明，腸道細菌對於正常的焦慮和應激反應的形成是必需的。

為了更好地理解這些，一些研究人員正在通過細菌移植來對菌群構成進行改造。在一個引人注目的研究中，麥克馬斯特大學的科研團隊通過腸道細菌的交換，把膽小的小鼠變成勇敢的探險家。研究人員將膽大的NIH Swiss小鼠的腸道微生物轉移到無菌的更焦慮的BALB/c的小鼠體內。當被放置在一個升高的平台上時，BALB/c小鼠通常會猶豫不決，花更多的時間才會往下跳。然而，接受NIH swiss小鼠的腸道細菌三周後，BALB/c小鼠變得勇敢，更容易冒險，更快地採取行動往下跳。當膽大的NIH swiss小鼠接受BALB/c小鼠的腸道細菌後，它們猶豫了大約三倍的時間才採取行動。

John Cryan教授及其同事們嘗試了另一種方法：給小鼠餵食不同類型的細菌。研究人員發現，兩株不同的雙歧桿菌，長雙歧桿菌1714和短雙歧桿菌1205，雖然它們表現出輕微不同的影響，但是都可以減少焦慮相關的反應。短雙歧桿菌1205使得動物大膽探索高架十字迷宮的開放臂；而長雙歧桿菌1714可以抑制通常發生在應激狀態下的體溫升高。

隨著對大腦-微生物組的深入了解，不論是益生菌、糞菌移植或是缺乏任何實際的微生物所產生的影響似乎都可以通過多重機制發揮作用。連接腸道細菌與大腦生理的潛在通路是多種多樣且錯綜複雜的，要了解其詳細過程還有很長的路要走，但是已經開始逐步進入公眾視野。

其中一條途徑似乎相當不錯：至少有些細菌似乎通過迷走神經發揮作用，這是連接大腦和腸道之間的緊密神經網路通道。John Cyran及其同事們發現，切斷小鼠的迷走神經可以阻斷鼠李糖乳桿菌緩解焦慮的作用並阻止治療有關的大腦生化變化。

但是，實際的信使可能是細菌的代謝產物，包括神經活性分子。研究人員已經發現，細菌本身能夠產生神經遞質和其它神經調節物質，但是目前還不清楚這些信號是如何在腸道中發揮作用的，也不清楚它們是如何被大腦傳遞的。

所有這些都可能通過細胞因子與免疫系統相互作用，而腸道微生物可以幫助調節細胞因子的水平。在它們的許多功能中，血液中的細胞因子幫助身體對感染和損傷作出反應；在大腦中，細胞因子支持神經元生長並幫助神經元之間重新建立聯繫。血液中炎症性細胞因子的升高與神經精神疾病有關，比如抑鬱。

有一種理論認為，細胞因子和某些細菌細胞壁成分會刺激大腦中的某些細胞，比如一種叫做小膠質細胞的免疫細胞。反過來，這種相互作用又會產生更多的細胞因子，包括像一氧化氮這樣對神經元有毒性的分子。因此，神經遞質信號問題可影響情緒，也可能影響大腦功能的其它方面。

但是，細菌自身或細胞壁的某些部分也可能從腸道中逃離出來並製造麻煩。腸壁通常會嚴格控制營養物質和微生物進入血液，慢性壓力和其它問題會破壞腸壁，導致「腸漏」。一些有害細菌會趁機溜出腸道進入血液引發有害的炎症反應。有趣的是，一些益生菌似乎可以通過恢復腸道的完整性來阻止這種不良後果。

為什麼科學家們對解開這個將細菌、行為和生物化學聯繫在一起的錯綜複雜的網路如此感興趣？其中一個巨大的動機就是，腸道菌群研究的深入表明以腸道微生物為靶點是治療心理健康問題的強有力工具。

越來越多的證據表明，很多心理健康問題的干預存在一個有限的、關鍵的窗口期。比如，自閉症問題起源於早期大腦發育；而精神分裂是由於至少部分由於青春期和成年早期大腦的成熟存在缺陷。同時，微生物影響與應激和焦慮相關的神經迴路也似乎存在關鍵的時期。這可能不僅僅是一個巧合；如果證明腸道微生物在大腦發育的敏感時期發揮關鍵作用，那麼它們作為治療靶點的潛力就會急劇增大。

已經有證據表明，細菌可能會影響早期大腦發育。研究人員發現腸道細菌可以扭轉無菌小鼠的一些行為異常，但是只有在它們10周齡之前進行才行。Nobuyuki Sudo等人研究表明，無菌小鼠應激激素響應的升高可以通過定殖腸道細菌而實現逆轉，但是這隻在6周齡時有效，而在14周齡時的成年期無效。結果表明，細菌的存在與否決定了神經迴路如何連接起來以控制壓力和焦慮。但是，在無菌小鼠中，這些神經連接建立不正確話，在生命廣域網期就很難用細菌干預的方法得以糾正。

為了調查腸道菌群形成的最早階段的情況，賓夕法尼亞大學的神經學家Tracy Bale調查了應激相關的孕婦陰道微生物的變化，這決定了嬰兒最初的微生物的定殖。Tracy Bale發現小鼠在懷孕早期接受應激後，陰道內乳酸菌的數量減少，那麼幼鼠的腸道中也表現出同樣的變化。在幼鼠的大腦中，一些神經信號相關的氨基酸的可用性降低。雖然母體應激會通過很多途徑對胎兒和新生兒產生影響，但是Tracy Bale開始尋找可以連接細菌和神經變化的機制。她計劃嘗試通過將來自沒有受到應激的正常母親的陰道細菌來處理受到應激的母親的後代，以減輕神經缺陷。

最終，如果Tracy Bale和其他研究人員可以確立母親的陰道微生物和嬰兒的大腦發育之間的因果聯繫，就可以找到新的方法來解決人類早期的發育問題，因為生命早期的大腦迴路是最具有可塑性的。如果一個母親在懷孕期間經歷過應激事件，可以查一下陰道微生物，這可能給後代帶來麻煩，引發大腦發育問題。

如何把動物實驗的結果應用到人類治療上，將是我們面臨的下一個巨大的挑戰。研究人員正試圖尋找線索，並已經取得了一些不錯的發現。

加州理工學院的微生物學家Sarkis Mazmanian及其同事通過給懷孕母鼠注射一種模擬病毒感染的化學物質，由此生出的後代小鼠表現出自閉症樣癥狀，比如焦慮行為增加、社交行為減少和異常的重複動作。與一些報道中提到的自閉症患者類似，這些小鼠也有腸漏。給這些小鼠補充一種特定的人類腸道細菌菌株脆弱擬桿菌，小鼠的腸漏和行為異常都得到改善。

當然，這些動物實驗的證據有其局限性。Sarkis Mazmanian 說，我們不能欺騙自己說這些小鼠模型就是真正的自閉症。為了使結果能夠更接近於人類的情況，Sarkis Mazmanian的研究團隊正準備將自閉症患者糞便菌群移植到健康的無菌小鼠中看看是否可以重現自閉症的癥狀。如果是這樣，他希望利用這些小鼠來測試關於腸道細菌導致自閉症發生的假說以及潛在的干預措施。

雖然我們還不能完全確定腸道細菌是否真的可以成為治療精神疾病的方法，但是，一些特定的細菌菌株或某些菌株的組合確實可以影響人類的大腦和行為。在一項研究中，給55位健康志願者補充瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175一個月，與安慰劑對照組的志願者相比，這些志願者在心理測試中表現出抑鬱、憤怒和敵意行為的顯著減少。

這樣的結果非常有趣，而且非常吸引人。但是，這些工作仍處於初期階段，關於微生物如何影響大腦的，還有很多都是未知數。但是，如果研究人員能夠解決哪怕其中的一部分，大腦-微生物組連接可能成為幫助治療精神疾病的強有力的工具。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！