《轉》訪新華醫院余永國教授：挑戰前所未有！構建我國兒童遺傳疾病檢測基因組資料庫

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罕見病，又名「孤兒病」，根據世界衛生組織（WHO）將其定義為患病人數佔總人口的0.65‰～1‰的疾病。其中約有80%的罕見病由於遺傳缺陷引起，而約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發病。但目前臨床的應用檢測手段只能解釋30%~40%的病例。為了推動全基因組測序以及罕見病的發展，國內首個《全基因組測序在出生缺陷及兒童未確診罕見遺傳疾病檢測的臨床應用共識》會議於2018年3月10日在上海正式召開。

在會上，我們有幸邀請到了來自上海新華醫院，同時也是該項目的負責人余永國教授接受轉化醫學網的採訪。

問

余教授您好，您發起的「全基因組測序在出生缺陷及兒童未確診罕見遺傳疾病檢測的臨床應用以及專家共識」，這件事情之前沒有人做過，您發起這個計劃的初衷是什麼？

答

在臨床上，有許多出生缺陷及罕見遺傳疾病的患兒經過目前的染色體晶元，全外顯子組測序等途徑檢測後仍然無法獲得明確診斷，全基因組測序可以檢測出基因晶元無法檢測的複雜的基因組結構變異，同時全基因組可以檢測出內全外顯子組測序無法檢測的內含子區及UTR區變異，理論上全基因組比染色體晶元，全外顯子組測序有更大的臨床檢驗效能，所以我們希望運用全基因組測序，為這些患兒給出答案。

如何進行兒童未確診罕見遺傳疾病的檢測，如何選擇檢測技術及方案，如何進行報告的分析及解讀及後續的遺傳諮詢目前在遺傳病領域沒有一個規範，希望通過中國醫師協會醫學遺傳醫師分會的專家們共同討論制定一個臨床可實施的準則，指導同仁們的臨床實踐。

問

這個項目實現的關鍵點和難點在哪裡？

答

（1）臨床患者的入組及前期數據的重分析：嚴重智力落後(IQ

該項目已經在NIH旗下的Clinical Trial審核後發布ClinicalTrials.gov 公開發布項目識別號：NCT03424772

ClinicalTrials.gov 公開發布可供查詢的項目流程Protocol 號：XH-18-001

ClinicalTrials.gov 公開發布可供查詢的項目流程網址：

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03424772?term=NCT03424772&rank=1

（2） 測序後期的標準化數據分析也是本實驗的關鍵，我們將採取多方會診，多渠道分析的方式，包括了新華醫院生信團隊的分析，多方雲端軟體及生信團隊的分析，國內外遺傳諮詢團隊的跟進。

問

我們此次進行的項目和專家共識對行業未來有什麼深遠影響，是否會成為行業內未確診罕見遺傳疾病診斷的金標準？預計本項目需要多久才能完成？

答

我國兒童不明原因智力落後/發育遲緩、多發畸形、孤獨症患者數量眾多，染色體晶元技術的應用解決了10-15%患者的診斷困境，全外顯子組測序在CMA技術未能獲得診斷的基礎之上可查找外顯子組水平的突變，提升了檢出率，然而仍不足以解決罕見未確診疾病的診療需求。

理論上全基因組比染色體晶元，全外顯子組測序有更大的臨床檢驗效能，但是國內外都沒有數據支撐。我們希望將本次的項目成為行業規範的開端， 通過這個項目評估全基因組測序在不明原因智力落後/發育遲緩、多發畸形等罕見未確診兒童患者中的應用指證及診斷效能；整理出規範的測序數據的分析方案，結果判讀及規範化的報告；積累中國自己的兒童遺傳疾病檢測基因組資料庫。同時用數據說明WGS、WEX及基因晶元在臨床上的檢驗功效及性價比。

因受到中國醫師協會醫學遺傳醫師分會同仁的大力支持，多家單位共同籌集病例，預計項目在2018年內可以完成。

問

相比於成人罕見遺傳病，基因組檢測技術的進步對於兒科罕見病有什麼區別和特別的意義及影響呢？

答

罕見病種類繁多，50%甚至75%的罕見病發生於兒童，多以智力發育遲緩合併其他組織器官異常多見，臨床表型複雜。成人罕見病的病種和遺傳方式與兒童遺傳病存在差別。兒科學在遺傳醫學領域中佔據主導地位，而基因組學對它的影響比其他學科更大。我們知道成人的基因型信息更難解讀，伴隨著不完全外顯和年齡相關外顯等因素，多基因致病的頻率也更高，環境因素等多方面影響使得成人罕見病的診療更為複雜。也正因為這些原因，兒童罕見遺傳疾病的診療會走在基因組學的前沿。

統計表明，有1/3的罕見病患兒生存期不超過5歲，儘早地為兒童找到病因，及時進行干預和治療也是具有重要衛生經濟學意義的。

問

如何平衡保護患者隱私和數據分析完善解讀？患者的這些數據日後將如何保存？如何確保受試者的隱私？誰能訪問這些數據？

答

保護患者隱私和數據分析完善解讀並不衝突，首先患者的所有數據僅作為疾病檢測和罕見未確診遺傳疾病大數據的建立，在不經過患者本人的同意下不可以將患者數據泄漏給任何商業機構或個體。而建立罕見病基因大數據聯盟有利建立中國人群的表型與基因型資料庫，提高後期數據分析解讀的準確性。後續的患者數據我們擬去除病歷信息後將測序數據儲存在雲端，對患者進行充分的知情同意後需獲得患者及家屬的許可大數據聯盟成員才可訪問該數據進行相應科學研究。

問

國際罕見病研究聯盟發出的關於2017-2027未來十年的願景：「讓所有罕見病患者在就醫的第一年，都能夠得到精準的診斷、關懷，以及儘可能的治療資源」。您對此有什麼想法，對於中國來說，您覺得實行起來有困難嗎？

答

這是我們臨床醫生的迫切希望，罕見未確診遺傳疾病患者在NGS技術發展以前需要經歷約7-8年才能明確診斷，而現在高通量測序平台的推出促進了行業的發展，我們可以便利地針對於這類患者進行高通量測序檢測，來輔助臨床診斷。目前存在的最大困難在於缺乏中國人群的疾病資料庫以及缺乏行業準則來規範，希望通過這個項目真正的推動罕見病行業的發展。

編者語

我們相信，在各位專家的努力下，《全基因組測序在出生缺陷及兒童未確診罕見遺傳疾病檢測的臨床應用以及專家共識》面市時，會讓更多的罕見病患者得到精準的診斷、治療，給更多罕見病家庭帶來新的希望！

以下為項目信息

項目入組條件

不明原因重度智力落後/重度神經發育遲緩(簡稱嚴重DD/ID)，排除孕期和圍產期感染、缺血缺氧 等非遺傳性病因，排除明顯的遺傳代謝病（如各類遺傳代謝病，骨病，脆性X綜合征等）且智力測定IQ 小於40（3歲前Gesell量表篩查；3-6歲小韋式量表篩查；大於6歲大韋式量表篩查）的患者。神經發 育缺陷可表現為重度智力落後、運動發育遲緩、語言發育延遲、癲癇等，可以伴或不伴多發畸形。有兩個及以上患者的家系優先入組。

在此基礎上，至少做過CMA或者WES檢測中的一種，且結果為陰性。

項目入組材料

每例患者必須的臨床資料：

A：詳細的臨床患者體檢表，詳見附表。有兩個及以上患者的家系優先入組，並提供家系圖；

B：必須提供相應的智測數據資料；

C：必須提供染色體核型分析結果；

D：必須提供頭顱核磁共振報告；

E：患者的染色體基因晶元報告和/或患者的WES測序報告，曾做過家系WES的優先入組；

請每個合作單位將每例患者的臨床資料壓縮編號，發送至郵箱wgs_2018@163.com 審核資料齊全後 產生研究項目統一編號，該患者入組確認。

項目送樣流程

患者入組確認後或者確認前，收集患者和父母外周血3毫升（EDTA抗凝管），對於臨床資料齊全的 患者樣本，新華醫院會返回一條確認信息，告知樣本快遞地址和快遞接收人及臨床報告返回時間。

樣本快遞地址：上海市楊浦區控江路1665號，新華醫院科教大樓8樓楊佳收

聯繫郵箱：wgs_2018@163.com，聯繫電話：13651625895

余永國教授

余永國教授

余永國，兒科學博士，副主任醫師，副研究員，碩士生導師，上海交通大學醫學院附屬新華醫院兒科內分泌/遺傳科副主任醫師，同時兼任上海市兒科醫學研究所分子診斷平台負責人、課題組PI，浦江學者,美國哈佛大學博士後。尤其擅長遺傳病罕見病的的分子診斷，比如智力落後，孤獨症，多發畸形，肥胖，矮小等遺傳病因。近5年來，以課題負責人承擔國家級課題四項，市局級課題9項；發表SCI論文20餘篇(總影響因子>100分)，其中第一作者或者通訊作者23篇（總影響因子為>40分）。

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