皮膚鱗狀細胞癌-進展期和高分期腫瘤的處理

Syril Keena T. Que, MD,a Fiona O. Zwald, MD,b and Chrysalyne D.Schmults, MD, MSCEa Boston, Massachusetts, and Washington, District of Columbia

主題負責人：冉玉平 四川大學華西醫院

審校：陳浩 中國醫學科學院皮膚病研究所

翻譯：孫景英 安徽醫科大學第一附屬醫院

儘管大部分皮膚鱗狀細胞癌（cSCCc）都能通過手術切除，但對於高危型cSCC進一步的治療方案至今仍無定論。近幾年腫瘤分期系統的發展可以將腫瘤更準確地分為高危和低危型兩類，這種方法以及cSCC診療指南的發表能夠使大家在診療方案上達成一致。這個連載醫學教育系列的第二篇文章（本文）以問答的形式闡述了有關晚期和高分期cSCC的最常見的問題，並附有簡要的流程圖。問題包括以下：1）我的患者是否是高危型cSCC嗎？2）cSCC伴有淋巴結腫大的患者下一步的診療方案是什麼？3）沒有明顯淋巴結腫大的患者，如何進行淋巴結分級？4）哪些影像學檢查可以輔助發現亞臨床淋巴結轉移？5）cSCC中前哨淋巴結活檢的意義是什麼？6）哪類cSCC患者需要進行輔助放射治療？7）高分期cSCC的患者，術後需要進行輔助性化療嗎？8）晚期cSCC患者需要進行靶向和免疫治療嗎？9）如果我的患者確診為高危型cSCC，多常時間需要對他/她進行一次隨訪？10）對於具有進展風險的cSCC患者，需要選擇哪些化學預防措施？11）哪些化學預防措施可以在腫瘤科或器官移植科醫師的協助下進行？

關鍵詞：5-氟尿嘧啶；咪喹莫特；丁烯酸酯；阿維A酸；美國癌症聯合委員會；布列根和婦女醫院分期系統；卡倍他濱；CDKN2A；西妥昔單抗；化療；分類；cSCC；CT；皮膚鱗狀細胞癌；家族性腫瘤綜合征；高危型；管理；MRI；N1S3分期；煙醯胺；單抗；NOTCH1；p53；PD-1；派姆單抗；光動力治療；放射治療；Ras；維甲酸類藥物；危險因素；前哨淋巴結活檢；雷帕黴素；分期

關於高危型皮膚鱗狀細胞癌患者診療的答疑解惑

患者免疫狀態、淋巴血管受累、病變發生在瘢痕或慢性炎症性疾病基礎上和治療史（如，原發性vs複發性cSCC）等危險因素並沒有列入2個分期系統，但這些因素與臨床風險評估具有相關性。

2.伴淋巴結腫大的cSCC患者下一步診療方案是什麼？

3.沒有明顯淋巴結腫大的患者，如何進行淋巴結分期？

BWH分期系統中，T2b期患者發生淋巴結轉移的風險是21%-30%，T3期是50%-67%2,3。由於不能明確判斷哪些患者需要進行淋巴結分期，因此可能BWH分期系統中T2b期患者發生淋巴結轉移的風險要遠高於T2b期的黑素瘤患者，後者約10%的患者需要進行前哨淋巴結活檢（SLNB）4。從這個角度看，我們建議對於AJCC-8以及BWH分期系統中的T2b和T3期患者進行影像學下的淋巴結分期。問題4將討論影像學檢查，而問題5討論前哨淋巴結活檢。

4.哪些影像學檢查可以輔助發現亞臨床的淋巴結轉移？

影像學對於高分期cSCC的診療非常有用，約33%BWH分期中T2b/T3期的患者的診療方案因此會發生改變5。沒有進行影像學檢查的患者通常是發生淋巴結轉移、局部複發以及死亡的高危人群。電子計算機斷層掃描（CT）常用於骨骼和淋巴結的評估，而核磁共振掃描（MRI）則在軟組織和神經系統的檢查中更具優勢6。正電子發射/CT增加了淋巴結檢查的敏感性，但其費用昂貴，而且不能改變大部分（77%）頭頸部cSCC合併局部淋巴結轉移患者的診斷7。我們在臨床實踐中發現，對高分期cSCC (BWH中T2b和T3期)的患者進行引流淋巴結池CT掃描時，超過20%的患者合併淋巴結轉移。

5. cSCC中前哨淋巴結活檢（SLNBs）的意義是什麼？

影像學檢查引流淋巴結時，如果發現大於或等於1cm的淋巴結超過1個，則認為是病理性的，但該方法對於更小的病灶檢查時並不準確。SLNB的意義是早期發現顯微鏡下的淋巴結轉移，以期提高患者生存率，或促進對疾病積極處理。

SLNB在cSCC具有高敏感性和陰性預測價值（敏感性79%，陰性預測值96%），在檢測隱匿性淋巴結轉移等方面要比CT和MRI更敏感11,12。根據一項報道，在經過PET/CT、超聲檢查為陰性的cSCC患者中，7%的患者經過SLNB可以發現隱匿性微轉移灶13。一篇關於SLNB在cSCC患者中應用的系統綜述提及，SLNB的總體陽性率約為14%（32/231），其中假陰性率為5%。

SLNB對於黑素瘤或者乳腺癌患者而言是一種標準檢查方法。但用於高危型cSCC患者的分期研究才剛開始。由於沒有對照，我們暫時還不能判斷它對於預後或者生存改善的作用。

我們目前知道的是，超過85%的BWH分期中的T2b/T3期cSCC患者死於未控制的局部淋巴結轉移（而不是遠處轉移）15。因此對淋巴結受累早期診斷和早期清掃對於預後意義重大。對於未治療的淋巴結轉移的cSCC患者，五年生存率大約在26%-30%之間。但是如果進行早期干預，對於僅有一個淋巴結受累和無結外轉移的患者來說，五年生存率將達到70%至75%18。BWH分期中的T2b和T2a患者間，SLNB陽性率存在顯著統計學差異。（29% vs.7%, P=0.02）3

SLNB副作用是較低的，主要風險包括對染料的過敏反應，淋巴水腫，感染，血腫以及組織水腫。鑒於淋巴結轉移是疾病的高危因素，而淋巴結分期較少使用，皮膚科教授協會的高危型cSCC工作組建議對於BWH分期中T2b和T3期的患者進行SLNB或者超聲檢查，但我們仍需要臨床實驗來明確其有效性(M. Fox et al, unpublished data, 2017)。圖1提出了一個評估和處理高危型cSCC的策略。

6. 哪些cSCC患者需要輔助放射治療（ART）？

同樣，這個問題的答案是不明確的。目前並沒有針對ART在cSCC中的運用價值的直接研究。但是，當無法確定手術邊界或者局部複發的風險很高時，可以考慮局部ART（例如單個腫瘤細胞超切緣擴散、淋巴管及血管受累、途中轉移或者粗大神經受累[≧0.1mm]）。

對於需要淋巴結清掃的局部腫瘤，引流淋巴結區的ART可以提高預後，尤其是當多個淋巴結受累並且結外受累時19,20。單個小淋巴結受累（體積≦3cm）並且沒有結外受累時（AJCC-8分期中N1期），局部複發和死亡風險較低，可以只做淋巴結清掃21。對於腮腺轉移的cSCC患者，ART結合腮腺淺層切除術優於單純腮腺淺層切除術，而次於腮腺深層切除術22。

7. 高分期cSCC患者，術後需要進行輔助性化療嗎？

有關輔助性化療的臨床試驗非常少，而且實驗結果並不理想。但是對於合併淋巴結或者遠處轉移的Ⅲ期和Ⅳ期cSCC患者而言，和只進行輔助性放療相比，輔助性化療無複發的生存率更高23。

美國FDA沒有批准用於治療cSCC的藥物。化療製劑、靶向治療和免疫調節藥物目前並沒有被臨床認可。以往最常用來治療cSCC的藥物是5-FU/順鉑、5-FU/卡鉑，或者紫杉醇/卡鉑等聯合治療24。觀察性研究表明約80%的腫瘤可以通過聯合治療緩解，單一治療有效率在60%左右25-29。但這些都不能保證長期緩解率，而且晚期cSCC患者多為虛弱的老年人，他們很難耐受傳統的化療治療。

8. 晚期cSCC患者需要進行靶向和免疫治療嗎？

靶向和免疫療法現在一般運用於不能切除並且不能接受放射治療的患者，以及出現遠處轉移的患者。

表皮生長因子受體抑製劑。超過90%cSCC患者腫瘤細胞表面表達表皮生長因子受體（EGFR），EGFR通過Ras-Raf蛋白激酶通路來調控細胞周期、增殖、血管生成和轉移30。2006年FDA批准EGFR抑製劑西妥昔單抗聯合放療、鉑類藥物、5-FU來治療頭頸部局限性或者局部晚期黏膜SCC，或者單獨治療鉑類藥物治療失敗的複發性或者轉移性頭頸部黏膜SCC。西妥昔單抗用於治療cSCC尚未得到臨床試驗認證。

O』Bryan等人將有淋巴脈管、周圍神經受累；腮腺、眶周、軟骨或骨受累、途中轉移、局部或遠處轉移的cSCC通常定義為高危型cSCC，並對西妥昔單抗在其治療中的應用進行研究，隨訪中位時間為2.5年，發現西妥昔單抗能夠阻止疾病進展。在27位高危型cSCC中，有6人接受了外科切除與西妥昔單抗，3人（50%）完全緩解，2人（33%）疾病進展，1人（14%）由於無法耐受輸液而無法評估。另一項二期臨床試驗顯示，36位未接受外科治療而僅接受≥6周的西妥昔單抗治療的患者，客觀緩解率在25%（3%為完全緩解，22%為部分緩解），42%的患者疾病穩定。雖然超過半數的患者對EGFR治療有反應，但是長期緩解並不多見。

西妥昔單抗具有很好的耐受性，但也有一些潛在的副作用，如疲勞、不適、周圍神經病變、頭疼、脫屑、痤瘡樣疹、干皮病、皮疹、腹瀉、體重下降、中性粒細胞減少、肝臟轉氨酶升高和感染等。

抗程序性細胞凋亡蛋白1抑製劑。免疫系統在腫瘤監視中發揮重要作用，已經證實許多cSCC的患者存在免疫抑制狀態。程序性細胞凋亡蛋白1(PD-1)受體是T細胞上的一種I型跨膜蛋白，當與其配體（PD-L1/L2）結合後促使T細胞失活33。PD-1抑製劑能夠提高免疫監視，幫助控制惡性細胞增殖。目前PD-1抑製劑的已經嘗試用於黑素瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌和結腸癌的治療。絕大部分頭頸部黏膜SCCs都高表達PD-L135-37. 現在已有PD-1抑製劑治療cSCC的研究。

在一項病例研究中38，5例無法切除的cSCC或者基底鱗狀細胞癌的患者接受了納武單抗或者派姆單抗的治療。治療3個月內，2例患者部分緩解而3例患者病情穩定，無病情進展時間最長達到7個月。其中1例患者曾進行過肝臟移植，1例患者為HIV陽性但病毒載量較低。所有患者沒有出現明顯的藥物毒性或者不良反應。另一組病例研究中呈現出類似的結果，1例完全緩解，4例部分緩解，無疾病進展時間最長達到21個月。唯一的副作用為疲勞，這在6位患者中有5人出現39。Regeneron的PD-1的I期臨床試驗表明對於不能切除的晚期或者轉移性cSCC患者，PD-1抑製劑的總體有效率是52%，疾病控制率是70%。治療完全可以耐受，最常見的不良反應是疲勞（19.2%）40。目前正在進行II期實驗41。

免疫治療和檢查點抑制治療對於晚期和不能切除的cSCC有確切的療效，但用於有器官移植病史的患者必須非常小心。在兩篇案例報道中，腎移植的患者在接受PD-1抑製劑後會出現急性抗體介導的排斥反應。但是另一篇報道則指出，通過預先每天口服40毫克潑尼松以及應用西羅莫司來代替他克莫司可以避免免疫相關性副作用，也可以維持移植腎的存活。抑制腫瘤必須和同種異體移植物排斥反應取得平衡，由於免疫抑制的移植患者在晚期cSCC患者中佔有很大比例，因此有效地控制控制腫瘤，並降低器官排斥反應的發生的風險非常必要。伴有白血病及淋巴瘤的患者同樣是侵襲性cSCC的高危人群。抗PD-1治療或許能夠同時治療兩種疾病，但還有待進一步研究考證。

建議密切隨訪，因為大於75%的患者在確診後的2年內複發2,15。低級別cSCC患者診斷後的幾年內建議每6個月複診一次。而高級別（BWH分級中T2b期）患者應每4個月複查皮膚和淋巴結。對於複發風險較高的患者，治療後2年內應每6個月複查影像學檢查。（神經侵犯的患者採用MRI，淋巴結轉移的患者採用CT）。

10. 對於具有進展風險的cSCC患者，需要選擇哪些化學預防措施？

多發性cSCCs（病變超過10處）的患者發生淋巴結受累（26%）的風險很高，主要是由於最終會發展成高級別的腫瘤45。對於皮損大於等於5處（非原位病變）或者單個晚期cSCC的患者，應該考慮採用化學預防。以下將討論化學預防劑的選擇。

外用化療藥物局部治療。對於區域性癌變（廣泛日光角化病/原位cSCC）的患者，可以考慮局部外用5-FU，咪喹莫特，甲基丁烯酸酯，雙氯酚酸和維甲酸藥物。前4種藥物已經被FDA批准用於治療AKs，而且有證據表明5-FU用於治療原位cSCC療效很好46。咪喹莫特和甲基丁烯酸酯不常用於治療局部疾病，因為大面積使用會導致細胞因子釋放。這兩種產品的包裝通常較小，以防大面積外用。5-FU是局部病變最常用的外用藥物。

對於四肢的局部病變，5-FU可以每周封包治療，封包材料通常由鋅浸紗布所組成，並且其完整性能夠保持一周。這些含5-FU的紗布每周換一次，使用一個月。另外，患者也可以連續4周在早晨和晚上睡覺時應用5-FU，可以通過保鮮膜來過夜封包治療以促進藥物吸收。在開始治療之前，應該在局麻下使用刀片和挖勺去除痂皮，以保證藥物的充分滲透。

關於局部維甲酸類藥物治療的效果仍具有爭議。部分研究表明局部單獨應用維A酸類的藥物47,48或者聯合其他治療，例如非剝脫點陣激光能夠減少AKs的數目49。但退伍軍人事務部化學預防試驗50在隨訪中並沒有發現患者進展成侵襲性cSCC中，是否使用維甲酸存在差異。表∥總結了局部化學治療的各種方法。

光動力治療. 光動力治療（PDT）使用5-氨基酮戊酸（5-ALA）或者甲基化氨基酮戊酸作為光敏劑，並與增殖細胞（如AKs或者原位cSCC中的細胞）相結合。然後使用非相干光照射1-3小時後產生的活性氧誘導吸收光敏劑的增殖細胞凋亡51。

在美國，使用5-ALA進行光動力治療並且通過藍光激活照射1000s（16分40秒）是2001年FDA批准的治療AKs的方案。這種類型的光動力治療可以在室內進行。一些醫生建議使用紅光PDT（歐洲更普遍），尤其是在治療原位cSCC時，因為紅光波長更長穿透更深52。

最近出現了日光PDT，它能夠代替傳統的PDT但痛苦更小53-55。我們在臨床上，會建議患者塗抹5-ALA後60分鐘內到陰涼處靜坐2.5小時。然後用肥皂水洗掉5-ALA。在接下來48小時內，患者穿上防晒衣（如帽子、長袖衫和褲子等），然後對暴露處給予鋅/鈦為主的防晒霜。

PDT可以作為淺表皮膚腫瘤的最終治療方案。5-ALA治療後12個月的總體有效率明顯高於局部應用5-FU（82% vs 48%,P= 0.006），但不如外科手術徹底56。患者進行PDT時需要密切隨訪。有研究表明，對未完全切除的13例原位cSCC患者，PDT作為輔助治療後12個月內沒有出現複發57。

PDT可以只做1次，也可以治療1-4周後重複一次。PDT的副作用有日晒樣反應，如紅斑、脫皮和不適，大概持續1-2周。

口服維甲酸類藥物：維甲酸類藥物是天然或者合成的維生素A類似物，通過結合到特定的核受體上發揮生理作用。作為口服製劑，維甲酸類藥物在皮膚腫瘤中通過免疫調節、誘導凋亡、控制細胞循環、抑制鳥氨酸脫羧酶和抑制細胞增殖和分化58,59來發揮其化學預防作用，但機制尚未完全明了。

研究發現口服維甲酸類藥物能夠降低著色性干皮病60,61和器官移植患者62,63發生角質形成細胞腫瘤的可能。我們給予口服維甲酸類藥物治療的指征包括2-3年內發生5處cSCCs皮損，光損害部位存在單發BWH分期中T2b/T3期腫瘤，或者應用5-FU/PDT沒有得到良好控制的局部腫瘤。

我們建議口服阿維A從10mg隔日一次開始，每4周增加一次劑量直至達到20mg/天，使得患者能夠耐受。實驗室監測指標包括全血細胞計數、血肌酐、血脂和肝功檢測。劑量增加期間必須每月檢查血脂和肝功，達到最高劑量後，維持期間每3個月複查一次。腎功能不全或者腎移植的患者同時需要檢測肌酐64。需要告訴患者阿維A是一種長期治療藥物，停用會導致病變快速恢復到治療初期65。

煙醯胺：煙醯胺是維生素B3的醯胺形式，能夠加強機體對紫外線誘導的DNA損傷的修復66。它同時可以在不改變基礎免疫的情況下降低紫外線照射所引起的免疫抑制狀態67。

澳大利亞一項隨機試驗證實了口服煙醯胺預防角質形成細胞腫瘤的療效68。該實驗共納入386例免疫功能正常的受試者，每個人近5年均有超過兩處角質形成細胞腫瘤的病史，受試者給予每日兩次500mg煙醯胺或安慰劑，時間為12個月。一年後，煙醯胺組新發cSCC的人數下降了30%，AKs組下降了13%。該機構同樣在腎移植受者中進行了一項類似的隨機試驗，雖然該實驗並不能評估藥物對cSCC的發生是否有影響，但是能夠證實沒有副作用。

患者購買煙醯胺時需要注意不要買成了煙醯酸/煙酸，因為後者有副作用（如潮紅）。煙醯胺的副作用很小，但大劑量（>3g/天）可以造成肝衰竭70。煙醯胺的作用可以肯定，但目前沒有長期前瞻性研究來證實長期服用煙醯胺對於皮膚腫瘤預防有慢性作用。但我們推薦有1個以上cSCC皮損、或者出現片狀腫瘤（彌散性AK/原位cSCC）的患者服用。

11.哪些化學預防措施可以在腫瘤科或器官移植科醫師的協助下進行？

對於器官移植受者，如果皮膚科醫師擔心皮膚腫瘤的形成會對患者的健康造影響時，器官移植團隊可以考慮通過減少免疫抑製劑的數目或者採用雷帕黴素代替其他免疫抑製劑的方法來減少鱗狀細胞癌發生的機會。腫瘤科醫師通常建議採用卡培西濱來治療晚期cSCC。

卡培西濱：卡培西濱是一種口服前體藥物，能在腫瘤組織中轉化成活性5-FU從而發揮作用，相比靜脈注射，口服毒性較小。口服卡培西濱可以與IFN-α皮下注射聯合治療晚期cSCC71。卡培西濱也可以控制散型AKs，原位和侵襲性cSCC72。二氫嘧啶脫氫酶缺陷病是一種非常罕見的疾病，這類患者不能代謝卡培西濱，會導致嚴重的中毒或者死亡。卡培西濱可能的不良反應有疲勞，手足綜合征，腹瀉等，中性粒細胞減少症比較少見73。

雷帕黴素：雷帕黴素是一種大環內酯類藥物，可以通過抑制哺乳動物的相關靶點來抑制腫瘤細胞的增生和增殖74。腎移植受試者初次接受雷帕黴素治療75或者使用鈣調神經磷酸酶治療的患者更換成雷帕黴素治療時76,77，皮膚腫瘤的發病率會降低。另外，對於已經有皮膚腫瘤的移植的患者，雷帕黴素可以降低後續皮膚腫瘤的發生率78，且不會增加總體死亡率。但只有一例回顧性試驗顯示在雷帕黴素治療組中，cSCC的高發病率不明顯。

雷帕黴素治療的副作用包括骨髓抑制和高脂血症，感染風險增加、外周水腫、高血壓、頭痛、皮疹和腹痛。劑量逐漸增加及低劑量（包括器官移植受者當前使用的劑量）可以使副作用發生率減低。

表Ⅲ總結了口服和系統使用的化學預防劑。表Ⅳ總結了當前治療cSCC的指南和共識。

總之，儘管大部分cSCCs腫瘤邊緣已經切凈，但BWH分期中的T2b/T3期患者應警惕淋巴結轉移的風險。作為該研究的延伸，我們將會繼續針對高級別cSCC給予相關的建議指南。有關淋巴結轉移和輔助治療的臨床研究必定有助於未來cSCC的診療。

參考文獻

1. de Bondt RB, Nelemans PJ,Beets-Tan RG, et al. Detection of lymph node metastases in head and neckcancer: a meta-analysis comparing US, USgFNAC, CT and MR imaging. Eur J Radiol.2007;64:266-272.

2. Karia PS, Jambusaria-Pahlajani A, Schmults CD, et al. Evaluation of AmericanJoint Committee on Cancer, International Union Against Cancer, and Brigham andWomen』s Hospital tumor staging for cutaneous squamous cell carcinoma.J Clin Oncol. 2014;32:327-334.

3. Schmitt AR, Brewer JD, Baum CL, et al. Staging for cutaneous squamous cellcarcinoma as a predictor of sentinel lymph nodebiopsy results: meta-analysis of American Joint Committee on Cancer criteriaand a proposed alternative system. JAMA Dermatol. 2014;150:19-24.

4. Stadelmann WK. The role of lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsyin the staging and treatment of melanoma. Clin Plast Surg. 2010;37:79-99.

5. Ruiz ES, Karia PS, Schmults CD, et al. The positive impact of radiologicimaging on high-stage cutaneous squamous cell carcinoma management. J Am AcadDermatol. 2017;76:217-225.

6. MacFarlane D, Shah K, Humphreys TR, et al. The role of imaging in themanagement of patients with nonmelanoma skin cancer: diagnostic modalities andapplications. J Am Acad Dermatol. 2017;76:579-588.

7. Supriya M, Suat-Chin N, Sizeland A. Use of positron emission tomographyscanning in metastatic head and neck cutaneous squamous cell cancer: does itadd to patient management? Am J Otolaryngol. 2014;35:347-352.

8. Bonerandi JJ, Beauvillain C, Martin L, et al. French Dermatology RecommendationsAssociation (aRED). Guidelines for the diagnosis and treatment of cutaneoussquamous cell

carcinoma and precursor lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011Dec;25(suppl 5):1-51.

9. Breuninger H, Bootz F, Garbe C, et al. Short German guidelines: squamouscell carcinoma. J Dtsch Dermatol Ges. 2008;6(suppl 1):S5-8.

10. Humphreys TR, Shah K, MacFarlane D, et al. The role of imaging in themanagement of patients with nonmelanoma skin cancer: when is imaging necessary?J Am Acad Dermatol.

2017;76:591-607.

11. Allen JE, Stolle LB. Utility of sentinel node biopsy in patients withhigh-risk cutaneous squamous cell carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2015;41:197-200.

12. Ross AS, Schmults CD. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous squamous cellcarcinoma: a systematic review of the English literature. Dermatol Surg.2006;32:1309-1321.

13. Fukushima S, Masuguchi S, Ihn H, et al. Evaluation of sentinel node biopsyfor cutaneous squamous cell carcinoma. J Dermatol. 2014;41:539-541.

14. Navarrete-Dechent C, Veness MJ, Uribe P, et al. High-risk cutaneoussquamous cell carcinoma and the emerging role of sentinel lymph node biopsy: aliterature review. J Am Acad Dermatol. 2015;73:127-137.

15. Schmults CD, Karia PS, Qureshi AA, et al. Factors predictive of recurrence anddeath from cutaneous squamous cell carcinoma: a 10-year, single-institutioncohort study. JAMA

Dermatol. 2013;149:541-547.

16. Rowe DE, Carrol RJ, Day CL Jr. Prognostic factors for local recurrence,metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, andlip. Implications for treatment modality selection. J Am Acad Dermatol. 1992; 26:976-990.

17. Reschly MJ, Messina JL, Fenske NA, et al. Utility of sentinel lymphadenectomyin the management of patients with high-risk cutaneous squamous cell carcinoma.Dermatol Surg. 2003;29:135-140.

18. Veness MJ, Palme CE, Morgan GJ. High-risk cutaneous squamous cell carcinomaof the head and neck. Cancer. 2006;106:2389-2396.

19.Stratigos A, Garbe C, Grob JJ, etal. European Dermatology Forum (EDF); European Association of Dermato-Oncology (EADO);European Organization for Research and Treatmentof Cancer (EORTC). Diagnosisand treatment of invasive squamous cell carcinoma of the skin: European consensus-basedinterdisciplinary guideline. Eur J Cancer. 2015;51: 1989-2007.

20. Veness MJ, Morgan GJ, Gebski V, et al. Surgery and adjuvant radiotherapy inpatients with cutaneous head and neck squamous cell carcinoma metastatic tolymph nodes: combined treatment should be considered best practice. Laryngoscope.2005;115:870-875.

21. Ebrahimi A, Clark JR, Veness MJ, et al. Metastatic head and neck cutaneoussquamous cell carcinoma: defining a low-risk patient. Head Neck.2012;34:365-370.

22. Taylor BW, Brant TA, Million RR, et al. Carcinoma of the skin metastatic toparotid area lymph nodes. Head Neck. 1994;13: 427-433.

23. Tanvetyanon T, Padhya T, Rao NG, et al. Postoperative concurrentchemotherapy and radiotherapy for high-risk cutaneous squamous cell carcinomaof the head and neck. Head Neck. 2015;37:840-845.

24. Martinez JC, Otley CC, Kasperbauer JL, et al. Chemotherapy in themanagement of advanced cutaneous squamous cell carcinoma in organ transplantrecipients: theoretical and

practical considerations. Dermatol Surg. 2004;30:679-686.

25. Sadek H, Azli N, Avril MF, et al. Treatment of advanced squamous cellcarcinoma of the skin with cisplatin, 5-fluorouracil, and bleomycin. Cancer.1990;66:1692-1696.

26. Cartei G, Cartei F, Mazzoleni F, et al. Oral 5-fluorouracil in squamouscell carcinoma of the skin in the aged. Am J Clin Oncol. 2000;23:181-184.

27. Guthrie TH Jr, Porubsky ES, Watson PR, et al. Cisplatin based chemotherapyin advanced basal and squamous cell carcinomas of the skin: results in 28patients including 13 patients

receiving multimodality therapy. J Clin Oncol. 1990;8:342-346.

28. Khansur T, Kennedy A. Cisplatin and 5-fluorouracil for advancedlocoregional and metastatic squamous cell carcinoma of the skin. Cancer.1991;67:2030-2032.

29. Benasso M, Merlano M, Rosso R, et al. Gemcitabine, cisplatin and radiationin advanced, unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: afeasibility study. Am J Clin Oncol. 2001;24:618-622.

30. Jalili A, Pinc A, Wagner SN, et al. Combination of an EGFR blocker and aCOX-2 inhibitor for the treatment of advanced cutaneous squamous cellcarcinoma. J Dtsch Dermatol Ges. 2008;6:1066-1069.

31. O』Bryan K, Sherman W, Ratner D, et al. An evolving paradigm forthe workup and management of high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. J AmAcad Dermatol. 2013;69:

595-602.e1.

32. Maubec E, Petrow P, Avril MF, et al. Phase II study of cetuximab asfirst-line single-drug therapy in patients with unresectable squamous cellcarcinoma of the skin. J Clin Oncol. 2011;29:3419-3426.

33. Swanson MS, Sinha UK. Rationale for combined blockade of PD-1 and CTLA-4 inadvanced head and neck squamous cell cancerdreview of current data. Oral Oncol.2015;51:12-15.

34. Topalian SL, Hodi FS, Sznol M, et al. Safety, activity, and immunecorrelates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454.

35. Cho YA, Yoon HJ, Hong SD, et al. Relationship between the expressions ofPD-L1 and tumor-infiltrating lymphocytes in oral squamous cell carcinoma. OralOncol. 2011;47:

1148-1153.

36. Malm IJ, Bruno TC, Kim YJ, et al. Expression profile and in vitro blockadeof programmed death-1 in human papillomavirus-negative head and neck squamouscell carcinoma. Head Neck. 2015;37:1088-1095.

37. Lyford-Pike S, Peng S, Pai SI, et al. Evidence for a role of the PD-1:PD-L1pathway in immune resistance of HPV-associated head and neck squamous cellcarcinoma. Cancer Res. 2013; 73:1733-1741.

38. Borradori L, Sutton B, Daniels GA, et al. Rescue therapy with anti-programmedcell death protein 1 inhibitors of advanced cutaneous squamous cell carcinomaand basosquamous

carcinoma: preliminary experience in five cases. Br J Dermatol.2016;175:1382-1386.

39. Tran D, Colevas A, Chang A. Follow-up on programmed cell death 1 inhibitorfor cutaneous squamous cell carcinoma. JAMA Dermatol. 2017;153:92-93.

40. Papadopoulos KP, Owonikoko TK, Homsi J, et al. REGN2810: a fully humananti-PD-1 monoclonal antibody, for patients with unresectable locally advancedor metastatic cutaneous

squamous cell carcinoma (CSCC)- initial safety and efficacy from expansioncohorts (ECs) of phase I study. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):9503.

41. Regeneron Pharmaceuticals. Study of REGN2810 in patients with advancedcutaneous squamous cell carcinoma. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda(MD): National Library

of Medicine (US); 2000 [cited April 8, 2016]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT 02760498?term5PD-11squamous&rank53. AccessedNovember 9, 2017.

42. Spain L, Higgins R, Larkin J, et al. Acute renal allograft rejection afterimmune checkpoint inhibitor therapy for metastatic melanoma. Ann Oncol.2016;27:1135-1137.

43. Alhamad T, Venkatachalam K, Brennan DC, et al. Checkpoint inhibitors inkidney transplant recipients and the potential risk of rejection. Am J Transpl.2016;16:1332-1333.

44. Barnett R, Barta VS, Jhaveri KD. Preserved renal-allograft function and thePD-1 pathway inhibitor nivolumab. N Engl J Med. 2017;376:191-192.

45. Levine DE, Karia PS, Schmults CD. Outcomes of patients with multiplecutaneous squamous cell carcinomas: a 10-year single-institution cohort study.JAMA Dermatol. 2015;151: 1220-1225.

46. Drew BA, Karia PS, Schmults CD, et al. Treatment patterns, outcomes andpatient satisfaction of primary epidermallylimited non-melanoma skin cancer:non-surgical treatments perform comparably to Mohs surgery. Dermatol Surg. 2017[Epub ahead of print].

47. Misiewicz J, Sendagorta E, Golebiowska A. Topical treatment of multipleactinic keratoses of the face with arotinoid methyl sulfone (Ro 14-9706) creamversus tretinoin cream: a double-blind, comparative study. J Am Acad Dermatol. 1991;24:448-451.

48. Kang S, Goldfarb MT, Griffiths CE, et al. Assessment of adapalene gel forthe treatment of actinic keratoses and lentigines: a randomized trial. J AmAcad Dermatol. 2003;49:83-90.

49. Prens SP, de Vries K, Prens EP, et al. Non-ablative fractional resurfacingin combination with topical tretinoin cream as a field treatment modality formultiple actinic keratosis: a pilot

study and a review of other field treatment modalities. J Dermatolog Treat.2013;24:227-231.

50. Weinstock MA, Bingham SF, Vertrees JE, et al. Veterans Affairs TopicalTretinoin Chemoprevention Trial Group. Tretinoin and the prevention ofkeratinocyte carcinoma (basal and squamous cell carcinoma of the skin): aVeterans Affairs randomized chemoprevention trial. J Invest Dermatol. 2012; 132:1583-1590.

51.Gozali MV, Yi F, Zhou BR, et al.Photodynamic therapy inhibit fibroblast growth factor-10 induced keratinocytedifferentiation and proliferation through ROS in fibroblast growth

factor receptor-2b pathway. Sci Rep. 2016;6:27402.

52. Babilas P, Landthaler M, Szeimies R. Photodyamic therapy in dermatology.Eur J Dermatol. 2006;16:340-348.

53. Wiegell SR, Haedersdal M, Wulf HC, et al. Photodynamic therapy of actinickeratoses with 8% and 16% methyl aminolaevulinate and home-based daylightexposure: a double- blinded randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2009;160:1308-1314.

54. Wiegell SR, Haedersdal M, Wulf HC, et al. Continuous activation of PpIX bydaylight is as effective as and less painful than conventional photodynamictherapy for actinic keratoses; a randomized, controlled, single-blinded study.Br J Dermatol. 2008;158:740-746.

55. Wiegell SR, Fabricius S, Wulf HC, et al. A randomized, multicentre study ofdirected daylight exposure times of 1?vs 2?h in daylight-mediated photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate inpatients with multiple thin actinic keratoses of the face and scalp. Br JDermatol. 2011;164:1083-1090.

56. Salim A, Leman JA, Morton CA, et al. Randomized comparison of photodynamictherapy with topical 5-fluorouracil in Bowen』sdisease. Br J Dermatol. 2003;148:539-543.

57. Lu YG, Wang YY, Li GL, et al. Efficacy of topical ALA-PDT combined withexcision in the treatment of skin malignant tumor. Photodiagnosis PhotodynTher. 2014;11:122-126.

58. Lens M, Medenica L. Systemic retinoids in chemoprevention of non-melanomaskin cancer. Expert Opin Pharmacother. 2008;9:1363-1374.

59. McKerrow KJ, Mackie RM, Pearson C, et al. The effect of oral retinoidtherapy on the normal human immune system. Br J Dermatol. 1988;119:313-320.

60. Kraemer KH, DiGiovanna JJ, Peck GL, et al. Prevention of skin cancer inxeroderma pigmentosum with the use of oral isotretinoin. N Engl J Med. 1988 Jun23;318:1633-1637.

61. Moshell AN. Prevention of skin cancer in xeroderma pigmentosum with oralisotretinoin. Cutis. 1989;43:485-490.

62. Bavinck JN, Tieben LM, Vermeer BJ, et al. Prevention of skin cancer andreduction of keratotic skin lesions during acitretin therapy in renalrecipients: a double blind, placebo- controlled study. J Clin Oncol.1995;13:1933-1938.

63. McKenna DB, Murphy GM. Skin cancer chemoprophylaxis in renal transplantrecipients: 5 years of experience using low-dose acitretin. Br J Dermatol.2001;140:656-660.

64. Otley CC, Stasko T, Lebwohl M, et al. Chemoprevention of nonmelanoma skincancer with systemic retinoids: practical dosing and management of adverseeffects. Dermatol Surg.

2006;32:562-568.

65. Kovach BT, Sams HH, Stasko T. Systemic strategies for chemoprevention ofskin cancers in transplant recipients. Clin Transpl. 2005;19:726-734.

66. Surjana D, Halliday GM, Damian DL. Nicotinamide enhances repair ofultraviolet radiation-induced DNA damage in human keratinocytes and ex vivoskin. Carcinogenesis. 2013;34: 1144-1149.

67. Yiasemides E, Sivapirabu G, Damian DL, et al. Oral nicotinamide protectsagainst ultraviolet radiation induced immunosuppression in humans.Carcinogenesis. 2009;30:101-105.

68. Chen AC, Martin AJ, Damian DL, et al. A phase 3 randomized trial ofnicotinamide for skin-cancer prevention. N Engl J Med. 2015;373:1618-1626.

69. Chen AC, Martin AJ, Damian DL, et al. A phase II randomized controlledtrial of nicotinamide for skin cancer chemoprevention in renal transplantrecipients. Br J Dermatol. 2016;175:1073-1075.

70. Knip M, Douek IF, Gale EA, et al. European Nicotinamide DiabetesIntervention Trial Group. Safety of high-dose nicotinamide: a review.Diabetologia. 2000; 43:1337-1345.

71. Wollina U, Hansel G, Kostler E, et al. Oral capecitabine plus€subcutaneous interferon alpha in advanced squamous cell carcinomaof the skin. J Cancer Res Clin Oncol. 2005;131:300-304.

72. Endrizzi B, Ahmed RL, Lee P, et al. Capecitabine to reduce nonmelanoma skincarcinoma burden in solid organ transplant recipients. Dermatol Surg.2013;39:634-645.

73. Jirakulaporn T, Endrizzi B, Dudek AZ, et al. Capecitabine for skin cancerprevention in solid organ transplant recipients. Clin Transpl. 2011;25:541-548.

74. Luan FL, Hojo M, Suthanthiran M, et al. Rapamycin blocks tumor progression:unlinking immunosuppression from antitumor efficacy. Transplantation.2002;73:1565-1572.

75. Mathew T, Kreis H, Friend P. Two-year incidence of malignancy insirolimus-treated renal transplant recipients: results from five multicenterstudies. Clin Transpl. 2004;18: 446-449.

76. Hoogendijk-van den Akker JM, Harden PN, de Fijter JW, et al. Two-yearrandomized controlled prospective trial converting treatment of stable renaltransplant recipients with cutaneous invasive squamous cell carcinomas tosirolimus. J Clin Oncol. 2013;31:1317-1323.

77. Euvrard S, Morelon E, Dantal J, et al. TUMORAPA Study Group. Sirolimus andsecondary skin-cancer prevention in kidney transplantation. N Engl J Med. 2012;367:329-339.

78. Karia PS, Azzi JR, Schmults CD, et al. Association of sirolimus use withrisk for skin cancer in a mixed-organ cohort of solid-organ transplantrecipients with a history of cancer.

JAMA Dermatol. 2016;152:533-540.

79. Asgari MM, Arron ST, Weisshaar D, et al. Sirolimus use and risk ofcutaneous squamous cell carcinoma (SCC) in solid organ transplant recipients(SOTRs). J Am Acad Dermatol.

2015;73:444-450.

80. Askew DA, Mickan SM, Soyer HP, Wilkinson D. Effectiveness of 5-fluorouraciltreatment for actinic keratosisda systematic review of randomized controlledtrials. Int J Dermatol. 2009; 48:453-463.

81. Salim A, Leman JA, McColl JH, Chapman R, Morton CA. Randomized comparisonof photodynamic therapy with topical 5-fluorouracil in Bowen』s disease. Br J Dermatol. 2003; 148:539-543.

82. Hadley G, Derry S, Moore RA. Imiquimod for actinic keratosis:systematicreview and meta-analysis. J Invest Dermatol. 2006; 126:1251-1255.

83. Patel GK, Goodwin R, Chawla M, et al. Imiquimod 5% cream monotherapy forcutaneous squamous cell carcinoma in situ (Bowen』sdisease): a randomized, double blind, placebo- controlled trial. J Am AcadDermatol. 2006;54:1025-1032.84. Lebwohl M, Swanson N, Berman B, et al. Ingenol mebutategel for actinic keratosis. N Engl J Med. 2012; 366:1010- 1019.

84. Pirard D, Vereecken P, Heenen M, et al. Three percent diclofenac in 2.5%hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses: a meta-analysis of therecent studies. Arch Dermatol Res. 2005;297:185-189.

85. Muranushi C, Olsen CM, Pandeya N, Green AC. Aspirin and nonsteroidal anti- inflammatorydrugs can prevent cutaneous squamous cell carcinoma: a systematic review andmetaanalysis. J Invest Dermatol. 2015;135:975-983.

86. Cutaneous squamouscell carcinoma of the head and neckIn: Gibb RK, Olawaiye A, Chen L, et al.,eds. American Joint Committee on Cancer Cancer Staging Manual. 8th ed. New

York, NY: Springer; 2017:171-181.

87. Miller SJ, Alam M, Zic JA, et al. Basal cell and squamous cell skincancers. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:836-864.

88. Stasko T, Brown MD, Tope WD, et al. International Transplant-Skin CancerCollaborative. European Skin Care in Organ Transplant Patients Network.Guidelines for the management of squamous cell carcinoma in organ transplantrecipients. Dermatol Surg. 2004;30(4 part 2): 642-650.

J Am Acad Dermatol 2018；78:249-261. ? 2017 by the American Academy of Dermatology, Inc.

本文原創，歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用，須獲得授權且在醒目位置註明出處。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！