酶抑製劑那些事兒

我們先看一個病例。

男性患者，68 歲，因「顱腦外傷、全身多處骨折」入住 ICU，入院 2 周后出現發熱，體溫最高 39℃，血白細胞 16.3*10^9/L，中性粒細胞 92%，ALT 42U/L，AST 50U/L，肌酐 150umol/L，尿白細胞 1467/ul，胸部 CT 示左肺炎症，予哌拉西林/他唑巴坦 4.5 gq8 h 靜滴治療 3 天，未見明顯改善。

痰培養示鮑曼不動桿菌，尿培養示腸球菌，遂改為頭孢哌酮/舒巴坦 3 g q8 h 靜滴治療 5 天，體溫較前下降，波動於 37.8-38.3℃，複查血白細胞 12.1*10^9/L，中性粒細胞 88%，肌酐 510 umol/L，尿白細胞 1200/ul，繼予頭孢哌酮/舒巴坦 3 gq8 h 靜滴治療。

以上病例的治療措施中有什麼錯誤及不足之處？

有的讀者可能已經發現，治療過程中雖然都使用了 β-內醯胺類的抗生素，但是配伍的酶抑製劑卻有所不同。這兩組酶抑製劑難道是隨便選擇的嗎？

實際上，臨床上許多醫生覺得酶抑製劑是比青黴素、頭孢菌素高級，但是又比不上碳青黴烯的一類抗生素，這種認識是比較片面的，說明對酶抑製劑不夠了解。

克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦

目前國內有三種 β-內醯胺酶抑製劑，分別為克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。這三者與 β-內醯胺酶的結合都是「自殺式」，即不可逆、競爭性的。酶抑製劑與底物競爭酶的活性部位，使 β-內醯胺酶失活的同時自身結構也被破壞，酶的活性不能恢復，就像一支「敢死隊」，沖在抗菌戰場的最前線。

克拉維酸是最早應用於臨床的 β-內醯胺酶抑製劑，其抑酶作用較強，抗菌活性較弱，可抑制主要由腸桿菌科產生的超廣譜β內醯胺酶，也對部分肺炎克雷伯菌產生的 KPC 酶具有抑制作用。但其易誘導頭孢菌素酶即 AmpC 酶的產生。克拉維酸基本不能透過血腦屏障，所以凡是含有克拉維酸的複合製劑不適宜中樞神經系統感染。

舒巴坦於 1978 年合成，是國內與β-內醯胺類藥物配伍品種最多的酶抑製劑。其抑酶作用稍弱，抗菌活性強，其中值得注意的是舒巴坦對不動桿菌有抗菌活性，對多重耐葯、廣泛耐葯及全耐葯的不動桿菌感染時是重要的選擇。目前舒巴坦用量我國推薦劑量是 4 g/天，國外推薦是 6 g/天，甚至是 12 g/天，分 3-4 次給葯。可抑制超廣譜β內醯胺酶，對部分頭孢菌素酶即 AmpC 酶具有一定的抑制作用，但對 KPC 酶沒有作用。

他唑巴坦於 1980 年在舒巴坦的基礎上增加一個三氮唑環合成，其抗菌譜及抑酶譜與舒巴坦相似，但抗菌作用微弱，而抑酶作用較強。舒巴坦與他唑巴坦均可透過血腦屏障，故可用於中樞感染。

從以上特點可以看出，除舒巴坦對不動桿菌具有很強的抗菌活性外，其他兩個 β內醯胺酶抑製劑只有微弱的抗菌活性，其抗菌作用主要取決於其配伍的β-內醯胺類抗生素的抗菌譜和抗菌活性。通過抑酶作用，保護配伍藥物不被水解，恢復其抗菌活性，也算是間接擴大抗菌譜吧。

常見的 β-內醯胺類/酶抑製劑的葯代動力參數如下：

從葯代動力參數可以看出，酶抑製劑的半衰期均較短，和β內醯胺類抗生素一樣，也需要多次給葯；同時三種酶抑製劑均從腎臟清除，故腎衰患者需注意調整劑量。

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