抗癌新葯如何治癒癌症？先從四個「奇蹟」說起

作者丨Gina Kolata

翻譯丨牛油果

今天，咚咚腫瘤科要和大家分享的是四位外國女孩的故事。

對於罹患癌症的患者來說，治療中創造「抗癌奇蹟」，完全康復是最值得期待的事。我們在過去的咚友採訪報道中，也不乏這樣堅持努力，最終創造奇蹟，戰勝癌症的例子。儘管如此，但我們仍在期待奇蹟出現的同時，卻又矛盾的希望它越少越好。

奇蹟永遠是為少部分人準備的。越多的抗癌奇蹟，也預示著越多患者的不幸。

我們希望精準醫療能真正幫助每一位患者，當奇蹟成為大多數時，我相信，據我們徹底攻克癌症的時間就不遠了。

今天的故事，就是一個關於「奇蹟」與「奇蹟」背後醫學研究的故事。從這個故事裡，你能真正讀懂每一個抗癌新葯的背後，凝聚著醫學研究者們多少汗水。

僅從照片來看，沒有人會覺得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。

事實上，這位葡萄牙的姑娘患上了一種非常罕見、惡性程度及死亡率極高的卵巢癌。儘管經歷了一系列常規治療，但病情仍不可控制的進一步發展，醫生甚至已經給她宣判了「死刑」：已經沒有什麼合適的治療方案了。

這個宣判如此殘酷，而她卻創造了一個抗癌奇蹟：儘管醫生並不建議，她還是嘗試了免疫治療，腫瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了！

和她一樣被醫生判了「死刑」，卻逃過一劫的還有另外三位年輕的女士。她們來自世界各地，患上了同一種罕見癌症，沒有人會想到她們能活那麼久。最新的癌症免疫療法雖然在腫瘤醫治上創造了很多奇蹟，但醫生們普遍認為免疫治療對卵巢癌無效，並不建議她們冒險嘗試。

現在看來是醫生們錯了。

這四位患者最終嘗試了免疫治療藥物，她們的腫瘤都得到了緩解。她們現在都回歸到了正常的工作中去，過著像普通人一樣的生活。

這樣的奇蹟讓科學家們百思不得其解，他們怎麼都想不明白為什麼本不該起效的藥物會對她們有奇效。如果能夠找到這背後的原理，那些我們「傳統上」認為不適合免疫治療的患者，或許有新的選擇。

紀念斯隆-凱特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治療服務處首席Jedd Wolchok說，很顯然，這個故事說明我們對腫瘤免疫治療還不夠了解。我們需要去研究這些「例外」的個體。

只有四位患者，我們很難稱之為一個臨床試驗。不過，約翰霍普金斯大學彭博-金梅爾腫瘤免疫治療研究所的所長Drew Pardoll教授也同樣認為：

我們應該重視這些「例外」的腫瘤患者，他們的治療經歷才會讓我們更全面的了解免疫治療，擴充我們「傳統的」認知。

這四位女士所得的癌症叫做卵巢高鈣血症型小細胞癌（hypercalcemic small cell ovarian cancer），一般發生在青春期以及20歲左右。這是一種極其罕見的癌症，大多數的腫瘤醫生可能在職業生涯中都不會遇見一例這樣的病人。

紐約大學醫學院婦科腫瘤學的負責人Douglas Levine醫生，是這種疾病的專家，一直在研究這種罕見腫瘤的發病機理。幾年前，他發現這種癌症是由一個單基因突變驅動的。只是很遺憾，市面上並沒有針對這個突變的藥物。

得了這個罕見病的患者們在雅虎上組建了一個交流群，Levine醫生申請加入了這個群並和病友之間展開討論。在那裡，他發現有些病人說服醫生給她們使用免疫治療，即使在這些醫生眼中，這種治療對她們而言完全是安慰性的。

然而有些患者聲稱在接受治療後，腫瘤立刻縮小了。

腫瘤免疫治療，是最近幾年，腫瘤治療領域最大的突破。如果用一句話總結免疫治療的原理，那就是：通過破壞腫瘤的「偽裝」，讓它們重新暴露在免疫系統中，免疫系統會像清除感冒病毒一樣殺死癌細胞。

免疫系統有一套識別方式，能夠區分出癌變組織和正常自身組織。癌變組織往往有數以百計的基因突變。這些突變雖然能讓癌細胞大量繁殖，卻也是它們被免疫系統識別的因素，突變越多，免疫系統識別它們的可能性越大。然而當免疫系統企圖發動攻擊時，其中的一些癌細胞會穿上「偽裝衣」，從而倖存下來。

用於免疫治療的藥物正是通過扯掉這層偽裝，讓免疫系統能重新識別出這些癌症細胞，從而發揮療效。不過，癌細胞偽裝的類型千變萬化，因此一種藥物只能對有限的癌症種類起效。

「對絕大多數癌症來說，腫瘤基因突變的數量跟免疫治療的效果有非常明確的正向相關性；對於那些存在大量基因突變的癌症，比如肺癌，黑色素瘤和MSI-H/dMMR類型的結腸癌，免疫治療的效果非常好；而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有較少突變的癌症，免疫系統覺得這些細胞跟正常細胞很像，不會去攻擊他們，很難從免疫治療中受益。」Pardoll教授如是說。

不過這種理論並不是絕對的。

比如一種由病毒導致的叫做默克細胞癌（Merkel cell carcinoma）的罕見皮膚癌，在免疫治療中取得了不錯的效果，研究員認為病毒感染的過程激發起了免疫系統；另一種對免疫治療有效的癌症叫做間皮瘤，有學者認為石棉即是導致這種癌症的誘因，卻也正是它激活了免疫系統；還有一些腎癌，至今人們也沒有搞清楚為什麼免疫治療會對它們有效。

再然後，就是有少數得了罕見卵巢癌的患者，比如文章開頭提到的28歲來自葡萄牙的心理學家Oriana Sousa。

她在2011年12月被診斷為癌症。確診前幾個月以來她感覺到非常疲憊，便秘和無休止的口渴。同時她還有嘔吐和肚子痛的問題。但她的醫生卻說她很健康沒有任何問題。

直到她當護士的姑媽，建議她換一位醫生試試。正是這位醫生在對她做了腹部CT掃描之後發現了一個巨大的團塊。醫生通過手術對團塊做了病理檢驗，兩天之後她得到一個非常壞的消息，癌症，而且是非常糟糕的一種。

接下來的四年，Sousa在周而復始的化療，放療以及手術中度過。但是每次治療之後總還是會有新的腫瘤出現。

Sousa說：「我承受了太多的痛苦，簡直沒有自己的生活。」

後來事情出現了轉機。2015年當她終於說服了一個醫生為她開了免疫治療的藥物Nivolumab。使用之後，奇蹟出現了，腫瘤立刻縮小了，並在隨後的治療中持續變小直到完全消失。現在醫生終於判定她已經沒有任何腫瘤的癥狀了。生活終於恢復了平靜。

「現在每天下班之後我都會去健身房跳跳操或者是做一些器械運動，」她說，「那些不知道我經歷的人根本想像不到我是癌症患者。」

到底是什麼拯救了她呢？丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen醫生找到了一條線索。他在腎癌研究中發現：

一個名為PBRM的基因跟免疫治療的效果有關係，PBRM發生突變的腎癌患者更容易從免疫治療（PD-1抑製劑）中獲益，而PBRM基因正常的患者很難獲益。

PBRM是一個控制其它基因表達的上游基因，它會決定何時開啟其它基因的表達，就像一個大boss，它在的時候，手下小弟都很乖，從來不惹是生非；它不在的時候，小弟們就造反了，打架鬥毆無惡不作，把警察（免疫系統）引來了。所以，PBRM基因突變的患者，腫瘤組織中，免疫系統很活躍，這時候使用免疫治療藥物，效果就更好。

「我們看到了這樣結果，卻不知曉背後的原因。」他說。

Levine醫生和他的同事發現卵巢高鈣血症型小細胞癌也有同樣的現象。他和Van Allen醫生因此提出一個大膽的猜想：

是不是在免疫治療中，免疫系統能夠識別出那些基因被不正常地激活或關閉的細胞，認為它們是危險且應該被消滅的。

「這僅僅是一個假設」，Levine醫生補充道。

不過有一件事是肯定的：當病理學家對這些癌變組織進行檢查時，他們發現腫瘤組織內部有免疫細胞的浸潤。這說明免疫系統至少是嘗試想要攻擊這些癌細胞的。這一發現促使約翰霍普金斯大學的額Pardoll醫生和M.D.安德森癌症中心Padmanee Sharma醫生開啟一項全新的臨床試驗。

他們知道很多腫瘤患者不能從免疫治療中獲益，即使是那些目前理論認為應該有效的病人。所以他們打算建立一套全新的基於免疫系統的評估體系，用來推測哪些腫瘤患者可能獲益，不管他們是什麼腫瘤類型。

谷奇才Sean Parker 創立的帕克研究院資助了Sharma醫生的研究，目前該項目已經準備開始招募腫瘤患者了。患者入組前，他們將檢查病理切片中淋巴細胞浸潤情況：如果有很多淋巴細胞浸潤，病人將會得到單一免疫藥物去治療；如果沒有，病人將會同時使用兩種免疫藥物，以幫助更多的淋巴細胞進入腫瘤組織從而加強攻擊。

Sharma醫生說，在這個臨床試驗中，我們並不關心患者到底是肺癌、腎癌還是肝癌，我們只關心患者的免疫指標如何。

在約翰·霍普金斯大學，Pardoll醫生和他的同事也打算髮起一個無關腫瘤類型的研究。他們會檢腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白表達情況，符合標準的任何類型的的腫瘤患者都可以得到藥物。

這就像是一場在黑暗中的射擊，但有時候這樣也能射中靶心。就像Sousa的故事那樣。

「所謂奇蹟，就是不按常理。」她這麼說。

自從去年五月FDA批准PD-1抑製劑拿下所有MSI-H/dMMR類型實體瘤適應症以來，越來越多的籃子試驗火熱開展中，「只看標誌物，不論癌種」，針對NTRK融合突變的Larotrectinib也是這個類型。

這也是趨勢所在，越來越多的腸癌子宮內膜癌選擇確診後第一時間檢測MSI，肺癌選擇做上百的包含TMB的基因套餐……

但是，知道了有適合自己的新葯，國內用不上怎麼辦？咚咚建議大家選擇參加臨床試驗，國內臨床試驗項目如下，根據癌種聯繫對應助手。如果這些都不能滿足您，記得來咚咚腫瘤科APP選擇海外醫療服務，我們會搜尋全球開展的臨床試驗，找到適合的新葯新技術~

原文地址：

https://mobile.nytimes.com/2018/02/19/health/ovarian-cancer-immunotherapy.html?referer=https://www.inspire.com/groups/ovarian-cancer/discussion/great-read-3/

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！