ACC 2018｜今年的主題是創新與發展，大家為什麼這麼說？

「創新和發展為心血管病患者帶來了實實在在的益處，而作為醫療專業人員及心血管團隊成員的ACC委員們有必要積極從自身做起促進領域發展和創新。」 在美國心臟病學學會年會（ACC）上，大會主席Mary N. Walsh表示。 2018年3月10~12日，67屆ACC年會在美國佛羅里達州奧蘭多召開。

ODYSSEY Outcomes研究證實

PCSK9抑製劑Alirocumab顯著降低全因死亡風險

ACC年會上公布了ODYSSEY Outcomes研究結果。結果顯示，接受他汀治療的急性冠脈綜合征（ACS）患者使用PCSK9抑製劑alirocumab將低密度脂蛋白（LDL）水平降至極低水平，可降低患者的主要不良心血管事件和全因死亡風險。

研究介紹

ODYSSEY Outcomes研究旨在考察在最大劑量他汀治療基礎上，PCSK9抑製劑Alirocumab強化降低膽固醇對ACS患者的心血管預後的影響。

研究採用多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照設計，在57個國家（包括中國）共1315個研究中心，納入了已接受阿托伐他汀40~80 mg或瑞舒伐他汀20~40 mg或最大耐受劑量他汀及聯合其它降脂治療下，LDL-C≥70 mg/dl（1.8 mmol/L）或非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≥100 mg/dl(2.6 mmol/L)的ACS患者18924例，其中心梗83%，不穩定心絞痛17%。

經2~16周高強度他汀藥物的導入治療期後，符合研究入組條件的受試患者按1:1被隨機分入皮下注射Alirocumab和安慰劑治療組。治療起始劑量為75 mg/2w，所有患者每12周接受1次健康評估和實驗室檢查。若LDL-C＞50mg/dL,則上調Alirocumab至150 mg/2w；若LDL-C＜15 mg/dL則停注射研究藥物或將劑量從150 mg/2w降低至75 mg/2w，以期將LDL-C控制在25~50 mg/dL的目標範圍。

隨機分組時89%的患者接受高強度他汀治療，30%患者接受中等強度他汀治療。中位基線LDL-C水平為87 mg/dl，非高密度脂蛋白膽固醇115 mg/dL。

研究主要終點為從隨機分組到發生首次冠心病死亡，非致死性心梗，致死性或非致死性卒中或不穩定心絞痛入院的時間。關鍵次要終點為從隨機分組到主要冠心病事件（冠心病死亡、非致死性心梗、不穩定心絞痛住院、因缺血加重而行冠脈介入治療或冠脈旁路移植術）的時間；從隨機分組到發生任一冠心病事件的時間；從隨機分組到發生任何心血管事件（任何心血管性死亡、非致死性冠心病事件、非致死性卒中）的時間；從隨機分組到發生全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的時間；從隨機分組到發生死亡（全因死亡）的時間。

ODYSSEY Outcomes研究結果顯示，在平均2.8年的隨訪期間，Alirocumab可使LDL-C下降50%，且在研究過程中保持穩定的降膽固醇效能。

圖1.ODYSSEY Outcomes研究LDL-C變化

安慰劑組和Alirocumab組主要終點事件發生率在分別為11.1%和9.5%（HR 0.85,95%CI 0.73~0.94，P=0.0003），關鍵次要終點事件中，冠心病事件發生率14.3% 和 12.7%（HR 0.88,95%CI 0.81~0.95，P=0.001）；心血管事件發生率 15.6% 和 13.7%（HR 0.87,95%CI 0.81~0.94，P=0.0003）；死亡+心梗+缺血性卒中發生率 11.9% 和 10.3%（HR 0.86,95%CI 0.79~0.93，P=0.0003）；全因死亡率分別為4.1% 和 3.5%（HR 0.85,95%CI 0.73~0.98，P=0.026）。

在強化他汀治療的基礎上，與安慰劑相比，Alirocumab75~150 mg/2w治療分別降低主要終點事件15%（P=0.0003）,同時顯著降低死亡+心梗+缺血性卒中事件14%（P=0.0003）以及全因死亡風險降低15%（P=0.026），與此同時，分別降低非致死性心梗和缺血性卒中14%（P=0.006）和27%（P=0.01）。

圖2.ODYSSEY Outcomes研究主要終點事件

圖3. ODYSSEY Outcomes研究全因死亡事件

研究預先設定的亞組分析結果顯示，Alirocumab強化降低膽固醇後的心血管保護作用與受試患者的性別、年齡、所在國家地區以及ACS起病至隨機分組的時間無關，但基線LDL-C水平（主要終點事件風險及死亡風險）可能影響Alirocumab臨床治療獲益的大小，基線LDL-C＞100 mg/dL的患者從Alirocumab治療中的獲益更大，其中主要臨床終點事件發生率顯著降低24%（11.5%和15.9%）。冠心病死亡、心血管死亡以及全因死亡分別降低28%、31%和29%（P均＜0.05）。

圖4. Alirocumab對基線LDL-C較高（MACE和全因死亡風險較高）人群的治療獲益尤為顯著

隨著治療隨訪時間的延長，Alirocumab的心血管保護作用愈發顯著。Alirocumab還顯示出了顯著優越的安全性和耐受性，任何不良反應、嚴重不良反應、肝酶和肌酶異常發生率、注射部位反應及總體過敏反應率、白內障、新發糖尿病、神經認知功能及出血性卒中事件等的發生率，均與安慰劑組相似。

圖5. ODYSSEY Outcomes研究中

Alirocumab的安全性

復旦大學附屬華山醫院心臟科 李勇

專家點評

復旦大學附屬華山醫院心臟科李勇教授表示，ODYSSEY Outcomes研究結果與FOURIER研究結果交相輝映，完全確立了全人源化PCSK9單抗藥物在心血管病極高危人群中防治動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的歷史地位和現實意義。

李教授表示，研究印證了動脈粥樣硬化及ASCVD的膽固醇原則。降膽固醇治療的臨床獲益來源於低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的降幅及所達到的水平，而並不依賴於降脂藥物。

同時，研究確立了將冠心病患者LDL-C降至50 mg/dL（1.4 mmol/L）以下的臨床價值。降低LDL-C至15~50 mg/dL，與LDL-C維持在70~100 mg/dL的安全性相似，但心血管事件及死亡風險顯著降低。

他汀治療為ASCVD極高危人群膽固醇管理的基石

李教授指出，此研究結果並非弱化了他汀藥物的臨床意義，相反，其證明了在ASCVD極高危人群中他汀治療的基石地位。在他汀或/和依折麥布治療的基礎上，聯合PCSK9抑製劑可安全且強效降低LDL-C水平至＜50 mg/dL，並可長期維持嚴格的膽固醇管理，帶來顯著改善ASCVD極高危患者臨床轉歸、延長患者壽命的顯著臨床獲益。

研究表明，防治ASCVD的降膽固醇治療策略的關鍵並非選擇何種降膽固醇藥物，而在於更嚴格管理LDL-C並長期維持。他汀+PCSK9抑製劑是目前最強的降低LDL-C聯合藥物治療方案。

我國是卒中大國，應強化降低ASCVD高危患者LDL-水平

ODYSSEY Outcomes研究再次表明：即使在高強度他汀治療下，LDL-C水平較高的ACS患者依然存在極高的再發冠心病、缺血性卒中及死亡的風險。而聯合降膽固醇藥物（他汀+Alirocumab）治療，進一步強化降低LDL-C並維持極低水平，可顯著降低再發心梗、缺血性卒中和死亡風險，而不增加出血性卒中。這對於我國臨床實踐有顯著意義，因為在中國人群中，缺血性卒中是最高發的ASCVD終點事件。在我國ASCVD（心梗和缺血性卒中）已成為影響國民健康的最大慢性疾病的情勢下，更應在臨床實踐中對ASCVD高危患者強化降低LDL-C水平。

PCSK9抑製劑Alirocumab降膽固醇強效且安全降低ACS患者全因死亡風險

自1994年4S研究證實辛伐他汀降低冠心病合併高膽固醇血症患者的全因死亡率之後，多個大規模多中心隨機對照試驗均顯示，在他汀藥物治療基礎上，再顯著降低LDL-C水平能獲得冠心病事件和心血管死亡事件的減少，但全因死亡率均未見顯著下降。

ODYSSEY Outcomes研究第一次表明，在高強度他汀藥物治療基礎上，與對照組相比，Alirocumab治療顯著降低LDL-C至25~50 mg/dL水平（降幅達50%以上）的同時，全因死亡率顯著降低15%，心血管原因死亡下降12%。這個結果非常令人驚喜！

然而，FOURIER研究結果中，另一個PCSK9單抗Evolocumab治療後，心血管死亡率和全因死亡率略微升高（無統計學顯著性意義）。尚不清楚，此間差異是源於二者的受試患者人群差異（ACS患者與慢性穩定性冠心病）？臨床治療方案不同（固定PCSK9單抗劑量與根據治療反應調節PCSK9單抗劑量）？降低LDL-C的極限控制有無（無限制與不低於15 mg/dL）？抑或直接與不同PCSK9抑製劑本身有關？值得臨床醫師和科學家們進一步探討和研究。

往期回顧

編輯、排版：《醫師報》 畢雪立

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