神經病理性疼痛的研究進展
王乙茹 王浩偉 袁紅斌
200003 上海，海軍軍醫大學附屬長征醫院麻醉科（王乙茹、王浩偉、袁紅斌）
國際麻醉學與復甦雜誌,2018,39(02):165-169.
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2018.02.17
基金項目：國家自然科學基金
（81371253，81671079）
REVIEW ARTICLES
【綜述】
疼痛是一種本體感覺，急性疼痛是生物體生存所必需的，而以神經病理性疼痛（neuropathic pain, NPP）為代表的慢性疼痛則是一種病理狀態 。創傷、感染、癌症等多種原因可導致NPP，其特徵性臨床表現為自發性疼痛、異常性疼痛（非傷害性刺激產生疼痛反應）和痛覺過敏（對傷害性刺激產生過度的反應） 。本文以神經傳導通路改變為切入點，以外周敏化（外周神經末端傷害性感受器的興奮性增加）和中樞敏化（中樞神經系統中傷害性神經元對正常或低於閾值的刺激反應性增加）為核心，對NPP的發生髮展機制進行綜述。
1 神經傳導通路
神經傳導通路的可塑性變化是NPP產生的基礎。傷害性感受器將傷害性刺激（冷熱刺激、機械性刺激和化學性刺激）轉換為疼痛信號，神經纖維將信號從刺激部位傳導到中樞神經系統，傳導過程中在突觸和中樞神經系統接受上行和下行的調節，最終感知到疼痛 。在此通路中，從神經節發出的投射到脊髓背角的神經纖維在NPP的形成中發揮重要作用。正常情況下，有髓的Aδ纖維及無髓的C纖維將接收到的信息投射到脊髓背角淺層，傳遞疼痛信號 ；而有髓的Aβ纖維將信息投射到脊髓背角的深層，傳遞非疼痛信號。組織損傷後，外周和中樞神經系統的可塑性變化導致NPP，其中就包括Aβ纖維通過出芽的方式長入脊髓背角淺層，參與傳導疼痛信號 。
2 外周敏化
外周神經損傷後神經元的自發性放電、神經傳導特性改變和神經遞質的變化導致低強度的閾下刺激，即可在外周神經產生疼痛信號並傳導到中樞神經系統，表現為外周敏化 。本文從神經損傷後發生的神經炎症反應、氧化應激反應以及離子通道改變等方面討論外周敏化的形成機制。
2.1 神經炎症反應
神經炎症反應是外周敏化形成的關鍵。外周敏化主要源於神經損傷後炎症反應導致的受損神經纖維周圍化學環境的改變，與免疫細胞的激活和炎症因子的釋放密切相關。研究表明，神經損傷後，免疫功能不全的大鼠相比於野生型大鼠，NPP的癥狀明顯減輕 。
神經損傷後免疫細胞（肥大細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、施萬細胞和T細胞）被激活並釋放大量的炎症因子，包括促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）、趨化因子［如趨化因子配體2（chemokine ligand 2, CCL2）］和炎症介質［前列腺素（prostaglandin E2, PGE2）、組胺、緩激肽、神經生長因子（nerve growth factor, NGF）等］ ，這些炎症因子通過直接或間接作用激活或者敏化外周傷害性感受神經元。在大鼠坐骨神經慢性縮窄性損傷模型中，IL-1β在坐骨神經、背根神經節（dorsal root ganglion, DRG）和脊髓中表達上調，IL-1β作用於脊髓背角神經元可增強興奮性突觸傳導而降低抑制性突觸傳導。CCL2可動員單核細胞到達炎症反應部位，神經損傷後CCL2表達明顯上升，鞘內注射CCL2也可導致機械性痛覺過敏 。
NGF與其高親合性酪氨酸激酶受體結合後可通過兩種不同的機制導致外周敏化。一是NGF與酪氨酸激酶受體結合併激活下游信號通路，包括磷脂酶C信號通路、促分裂原活化蛋白激酶信號通路和磷脂醯肌醇3激酶信號通路，這些信號通路被激活後發生磷酸化反應上調細胞表面疼痛相關離子通道的表達，導致外周敏化 。二是NGF逆行轉運到細胞核，增加致痛因子（PGE2、P物質）的基因轉錄和表達，導致外周敏化 。臨床上，抑制炎症因子的合成和積累或阻斷炎症因子與其受體的結合常用於治療NPP，非甾體類抗炎葯阿司匹林和布洛芬就是通過抑制環氧化酶的活性減少PGE2的合成來緩解慢性疼痛 。
2.2 氧化應激反應
氧化應激反應在NPP的發生中起著重要的作用 。神經損傷後的應激反應中，產生大量的氧化性物質（氧自由基、超氧亞硝基和一氧化氮等），這些氧化產物在細胞中的過表達可造成細胞的氧化性損傷，使細胞正常情況下高度受調控的凋亡轉變為炎症性壞死。多聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）是細胞中廣泛存在的酶，參與DNA修復和調控細胞的凋亡。神經損傷後，氧化產物可使PARP過度激活，快速消耗細胞內的NAD+和 ATP，導致電子傳遞鏈失活，干擾線粒體能量代謝而加重神經損傷。PARP還可以增加絲裂原活化蛋白激酶、NF-κB和激活蛋白1的表達，誘導促炎因子的合成，參與形成外周敏化。研究表明，中和氧自由基和使用PARP抑製劑可以緩解NPP癥狀 。
2.3 離子通道的改變
離子通道在疼痛信號的產生和傳導過程中發揮重要作用，疼痛相關離子通道的表達水平和活性的改變直接參与外周敏化的形成。組織損傷導致局部炎症反應過程中，受損的初級傳入神經、滲出的免疫細胞、擴張的血管和興奮的交感神經可釋放大量的炎症因子，這些炎症因子改變疼痛相關離子通道的表達水平和活性，導致外周敏化 。
2.3.1 電壓門控鈉離子通道（Nav）
Nav在疼痛信號產生和傳導過程中起著決定性作用 。神經損傷後，Nav在傷害性感受神經元和DRG細胞中表達增加，其中Nav1.7和Nav1.8在外周敏化的發生中發揮著重要作用。Nav1.7缺失性突變體的大鼠對傷害性刺激的敏感性嚴重下降，而Nav1.7獲得性突變體的大鼠對傷害性刺激異常敏感，表現為外周敏化。研究發現，神經損傷後Nav1.7表達上調。Nav1.8在C纖維中高度表達，Nav1.8缺失的大鼠對機械性刺激和熱刺激的反應明顯下降,表現為疼痛耐受 。Nav也是局部麻醉藥利多卡因作用的靶點，利多卡因通過阻斷Nav減少異常放電，5%利多卡因已被廣泛用於治療NPP 。
2.3.2 電壓門控鈣離子通道（Cav）
Cav在外周敏化的發生中也發揮著重要作用。其中N型、P/Q型以及T型Cav與疼痛的產生有密切關係 。N型和T型Cav主要表達於C纖維並且在炎症或病理情況下表達上調，參與疼痛信號的傳導。N型Cav缺失的大鼠對機械性刺激和熱刺激的反應性降低 。鞘內注射N型Cav特異性阻斷劑（如齊考諾肽），也被用來緩解頑固性癌痛。另一方面，DRG神經元中研究發現，辣椒素敏感型神經元表達N型Cav，而辣椒素不敏感型表達P型Cav，表明P/Q型和N型Cav的分布互為補充，參與疼痛信號的傳導與調節 。
2.3.3 瞬時受體電位（transient receptor potential, TRP）通道
TRP通道是非選擇性陽離子通道，其表達水平和活性的改變在外周敏化的形成中具有重要作用。參與外周敏化的TRP通道主要包括TRPV1、TRPM8和TRPA1 。TRPV1表達於Aδ纖維和C纖維，對傷害性熱刺激敏感，神經損傷後TRPV1表達水平和活性上調，參與形成外周敏化。TRPV1容易受炎症因子的影響，當DRG細胞暴露在炎症因子中時，TRPV1對溫度刺激反應的閾值明顯下降 。辣椒素選擇性激活TRPV1，產生燒灼樣疼痛，高濃度的辣椒素在臨床上被用於治療局灶性疼痛，其機制就在於誘導TRPV1脫敏達到減輕NPP的目的 。TRPM8在冷刺激信號的產生和傳導過程中發揮重要作用，電生理和冷板檢測表明TRPM8缺失的大鼠不能對冷刺激做出有效反應 。TRPA1在寒冷或薄荷刺激下也被激活，參與冷刺激信號的產生和傳導，尤其是溫度較低（15 ℃左右）的刺激。神經損傷後TRPM8和TRPA1表達增加，參與形成外周敏化 。
2.3.4 G蛋白耦連受體（G protein-coupled receptor, GPCR）
GPCR是最大的跨膜受體超家族，調節配體門控和電壓門控離子通道，將細胞外信號傳遞到細胞內。GPCR及其配體在急性痛和慢性痛的產生過程中發揮著重要作用，主要包括γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）受體、緩激肽受體、阿片類受體、組胺受體、前列腺素受體以及趨化因子受體等。研究表明，在神經病理性疼痛發展過程中，GABA受體及阿片類受體對疼痛信號轉導的抑制性作用降低，而緩激肽、組胺、前列腺素及趨化因子等這些致痛因子的受體表達增加，對疼痛信號轉導的作用增強，最終導致外周敏化 。
3 中樞敏化
中樞神經系統的異常興奮狀態稱為中樞敏化，其產生機制主要包括3個方面。
3.1 谷氨酸及其受體介導的中樞敏化
傷害性刺激作用下，傳入神經纖維末端釋放谷氨酸。谷氨酸是中樞神經系統重要的興奮性神經遞質，通過激活突觸後離子型谷氨酸受體（NMDA受體），在脊髓背角神經元產生興奮性突觸後電位，將疼痛信號傳遞到高級神經中樞。組織損傷後，從突觸末梢釋放的谷氨酸增加，在炎症反應作用下導致NMDA受體持續活化。NMDA通道開放可增加鈣離子內流，提高神經元的興奮性，表現為中樞敏化。研究表明使用NMDA受體拮抗劑可以緩解NPP的癥狀 。除了傳入信號的增強（原發性痛覺過敏）外，中樞敏化還包括非傷害性刺激引起疼痛感受（繼發性痛覺過敏）。傳導非傷害性刺激的Aβ纖維原本終止於脊髓背角深層，神經損傷後通過出芽方式長入脊髓背角淺層，導致非傷害性刺激觸發疼痛。同時Aβ纖維也開始釋放原本只由C纖維和Aδ纖維釋放的PGE2、P物質等致痛因子，導致中樞敏化 。
3.2 GABA和甘氨酸抑制性作用降低
中樞敏化除了痛覺傳導的興奮性作用增強外，還包括抑制性作用的減弱。GABA是中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質，其受體主要分布在C纖維和Aδ纖維。正常情況下，抑制性中間神經元持續釋放GABA和甘氨酸，降低脊髓背角淺層傳出神經元的興奮性，參與調控疼痛信息。神經損傷可導致抑制性中間神經元的凋亡，進而GABA含量下降，抑制性作用減弱或喪失。由於抑制作用的降低，非傷害性刺激即可引起疼痛，表現為中樞敏化。GABA的激動劑可以降低神經元的興奮性，並減少NPP癥狀，脊髓損傷後注射GABA可以降低機械性痛覺過敏和痛覺超敏 。
3.3 膠質細胞的活化
神經元和膠質細胞之間的相互作用在NPP的產生和維持過程發揮著重要作用 。
3.3.1 小膠質細胞
神經損傷後，脊髓和腦幹中的小膠質細胞通過表面的P2受體、趨化因子受體和Toll樣受體（toll-like receptor, TLR）被激活後，可釋放腦源性神經營養因子，腦源性神經營養因子和脊髓背角淺層投射神經元上的酪氨酸激酶 B受體結合可提高神經元的興奮性，增強傷害性刺激的疼痛樣反應即痛覺過敏，並使得非傷害性刺激表現出疼痛樣反應即痛覺超敏 。活化的小膠質細胞還可以釋放一系列炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）介導神經炎症反應，導致中樞敏化 。TLR在小膠質細胞的激活中起著重要作用，其中又以TLR4為主。L5結紮後，TLR4在小膠質細胞中的表達明顯上調，而TLR4敲除的大鼠對傷害性刺激的反應顯著減低。針對TLR的靶向藥物也被用來治療NPP，TLR4的拮抗劑異丁司特可以抑制小膠質細胞促炎因子的表達 。
小膠質細胞-神經元之間的信號通路在NPP發生中的重要作用已被廣泛證實，但最近研究表明這隻在雄性大鼠中成立，在雌性大鼠中，發揮這一功能的是T細胞。這表明雄性大鼠和雌性大鼠在處理疼痛方面有所不同。雌性大鼠外周血中T細胞的含量幾乎是雄性大鼠的兩倍，並且T細胞也可以釋放一系列致痛因子，這有助於解釋為什麼男性和女性對疼痛的感知不同，相較於男性，女性對疼痛更加敏感，更容易發生慢性疼痛，對部分鎮痛葯的反應也有差異 。
3.3.2 星形膠質細胞
與小膠質細胞相比，星形膠質細胞被激活的時間較晚，但被激活後持續時間較長，可能在NPP的維持階段發揮重要作用 。
常規鎮痛藥物（非甾體類抗炎葯、阿片類藥物）在治療NPP方面收效甚微。目前常用的治療NPP的藥物包括抗抑鬱葯（通過抑制單胺類物質從突觸前再攝取達到緩解疼痛的效果）、抗痙攣葯（通過降低興奮性神經元傳導或增加抑制性神經元傳導干擾神經興奮性過程）、離子通道調節藥物以及局部用藥。這些藥物主要作用在於緩解臨床癥狀，但效果往往比較局限並且產生副作用。為了研發更加有效的治療藥物，有必要對NPP的發病機制進行深入闡明，這需要進一步結合解剖學、電生理和分子學的方法加以研究。電生理方法可以證實疼痛相關離子通道的變化，單細胞測序技術可以說明疼痛發生後相關基因表達的變化 。這些新技術新方法對闡明疼痛的發生機制提供了巨大幫助，相信在不久的將來，針對NPP的靶向治療藥物甚至基因治療將成為可能。
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