精氨酸在口腔疾病防治中的應用進展
作者：馬文強，米方林，敬治興，川北醫學院口腔醫學系
精氨酸在人體內發揮著重要的作用，其在口內主要分布於唾液中。雖然氟化物的應用仍然是釉質早期齲再礦化和牙齒敏感防治的主要研究方向，但是氟的應用亦具有局限性，如氟濃度的穩定性控制、毒副作用以及耐氟細菌等。所以，具有生物活性的新型製劑的研究對牙齒硬組織疾病的防治是十分必要的。精氨酸作為唾液粘蛋白的一種成分，能夠伴隨唾液粘蛋白的半透膜作用粘附在牙齒表面，並進而調節口腔菌叢的平衡及離子間的動態平衡。有研究表明，精氨酸不僅具有促進羥基磷灰石沉積、封閉牙本質小管的能力，其再礦化能力和抗敏感作用也均已得到了肯定。
Kleinberg等研究發現，精氨酸能通過參與產生氨的細菌代謝，而緩衝和調節唾液的pH值，並由於其較好的溶解性，易於吸附於牙面及牙本質小管。精氨酸的正電荷基團能與牙本質表面的負電荷基團結合，提高牙齒表面的pH值，從而利於吸附唾液中的鈣磷離子，促進鈣磷離子沉積於牙本質表面和牙本質小管中。高露潔公司基於學者提出的精氨酸再礦化和脫敏理念，開發並完善了Pro－Argin技術，即：以8%精氨酸和碳酸鈣為主要有效成分，通過阻塞牙本質小管的機制治療牙本質敏感，以此開發的精氨酸牙膏已在臨床應用並取得較好的療效。近年來，關於精氨酸的研究較多，並發現其應用範圍已不僅僅局限於治療牙本質敏感。本文就精氨酸在口腔疾病預防治療中的應用情況及其最新研究進展作一綜述。
1.精氨酸在治療牙本質敏感中的作用
牙本質敏感是指暴露的牙本質在受到溫度、機械或化學等外界刺激時所產生的短暫而尖銳的疼痛，並且無法用其他形式的牙體缺損加以解釋：目前認為，牙本質敏感不是一種獨立的疾病，而是多種牙體疾病共有的癥狀。引起牙本質敏感的原因可能為各種導致釉質流失的因素，包括磨損、磨耗、酸蝕、齲病以及牙齦退縮等，是多種因素的共同作用結果，最終導致牙本質暴露和牙神經興奮。抗過敏牙膏是治療牙本質敏感的重要方法，其原理主要有2種：一種是含鉀牙膏，是通過去極化效應延緩外界刺激信號的神經電傳導：另一種則是通過阻塞牙本質小管阻止外界刺激信號的傳入。
基於8%精氨酸的Pro－argin技術正是通過促進鈣磷離子在牙本質表面沉積，從而完全堵塞封閉牙本質小管，最終達到緩解敏感癥狀的效果。CumminsD回顧了2009年以前治療牙本質敏感的方法，發現之前的大多數研究均基於鉀離子的去極化效應。但由於含鉀牙膏的具體效果尚存在爭議，加之其口味不佳，往往難以得到很好的應用。該作者選擇35名患者使用加入4%精氨酸的含氟牙膏，另選35名患者使用普通的含氟牙膏作為對照組：觀察兩周後發現，實驗組牙本質敏感癥狀的改善狀況顯著優於對照組：而在4%精氨酸牙膏和含鉀牙膏（舒適達牙膏）的對比研究中發現，8周後精氨酸牙膏的效果優於傳統含鉀牙膏。
Ayad等在加拿大成人中所做的一項研究也得出了相似的結果，38名患者使用含8%精氨酸牙膏，另外39名患者使用舒適達牙膏，分別於使用後3d及2、4、8周時進行評估發現，精氨酸牙膏組的脫敏效果均優於含鉀的舒適達牙膏。DocimoR等在義大利人群中也進行了相似的研究，他們選擇兩組各40例患者為對象，分別使用含精氨酸牙膏和舒適達牙膏後，採用觸壓法和冷空氣刺激法對各患者的敏感程度進行評估，結果顯示：精氨酸牙膏組的效果優於舒適達牙膏組。DocimoR等（2011）又進行了更大樣本量的研究，他們選擇了同時有兩個牙患有牙本質敏感的患者150人，並按隨機原則將其平均分為3組，每組各對其中1個牙使用1種牙膏（另1個牙作為對照），分別是：含8%精氨酸牙膏（高露潔全效抗敏牙膏）、含鉀牙膏（舒適達牙膏）和普通含氟牙膏（佳潔士防齲牙膏）：8周後與未使用牙膏的對照牙進行比較發現，3種牙膏均能改善牙本質敏感的癥狀，其中以含8%精氨酸牙膏的抗敏感效果最好。
在國內關於精氨酸抗過敏的研究也較多，QueK等採用與DocimoR等類似的方法對40例中國成都患者進行的研究也認為，精氨酸牙膏的抗敏效果優於含鉀牙膏。劉曦等（2011）做了8%精氨酸牙膏降低牙本質敏感的臨床試驗，並得到了即刻有效緩解和1周後明顯緩解牙本質敏感的結果。王潔等採用數字化疼痛評判法（VAS）對於無監督情況下家庭日常使用抗敏牙膏，4周後對牙本質過敏癥狀的改善情況進行了評估，共納入受試者210名，完成試驗者193名：結果顯示，日常使用抗敏感牙膏4周，即可對牙本質敏感症有一定的改善作用。徐琛蓉等對215個患牙臨床應用脫敏拋光膏後牙本質敏感的即刻改善效果進行評估發現，潔治術後應用含有精氨酸的拋光膏對即刻改善牙本質敏感有一定的療效。
2.精氨酸在促進釉質再礦化中的作用
雖然精氨酸技術的設計初衷是為了治療牙本質敏感，但由於其具有促進鈣磷離子在牙體表面沉積的作用，有學者將其應用於促進釉質表面的再礦化，而且學者們也越來越重視這一具有生物活性的新型再礦化製劑的開發研究，其臨床應用可能是氟化物等傳統再礦化製劑的有益補充。HuangY等為了驗證精氨酸在牙體硬組織疾病方面的作用，做了詳細的體外研究，包括精氨酸牙膏抑制釉質脫礦、對釉質早期齲模型再礦化以及精氨酸對釉質的直接礦化作用：作者對150個人工齲釉質塊採用精氨酸牙膏溶液進行再礦化循環處理後發現，精氨酸可顯著促進釉質的再礦化，從而使人工齲病損深度變淺並進而恢復其表面硬度。許鵬程等研究發現，使用精氨酸牙膏對釉質早期齲進行再礦化後能提高釉質的抗齲能力，與氟化物同時使用能增加釉質表面氟的含量，還能協同提高氟化物的再礦化效果。但精氨酸促進再礦化的具體機制以及其是否與氟化物存在協同作用，還需要進一步研究。
YesilyurtC等將精氨酸牙膏（Pro－Argin）與酸化磷酸氟化物（APF）、酪蛋白磷酸肽－無定形磷酸鈣（CPP－ACP）納入研究對象，並進行了對照研究，結果發現：精氨酸牙膏相比空白對照組能有效改善釉質表面的顯微硬度，與APF、CPP－ACP具有類似的作用，從而肯定了精氨酸牙膏的再礦化作用。但由於測量評估難度大、時間控制存在不確定性等因素，尚無明確的臨床試驗數據說明精氨酸對人群早期齲的治療效果，在這方面還需要進一步研究。
3.精氨酸抗齲能力的研究
除了促進牙本質和釉質上的鈣磷離子沉積外，關於精氨酸對致齲微生物的影響也有相關研究。AcevedoAM等通過統計大量兒童使用含精氨酸牙膏預防齲病的效果發現，使用含精氨酸牙膏能有效降低齲病的發病率。FuD等通過掃描電鏡觀察變異鏈球菌在使用了精氨酸牙膏的牙體硬組織塊上的生長情況發現：與對照組相比，精氨酸能減小細菌的生物膜厚度，提示精氨酸對細菌生物膜的形成有一定的抑制作用。Kleinberg等認為，精氨酸抗菌機制可能是其作為底物參與細菌代謝產氨，提高了口腔環境的pH值，從而抑制了致齲微生物的生長。王亞沖等在成都農村兒童中做了精氨酸牙膏（1.5%精氨酸+1450ppmF－）為期1年的防齲試驗，結果顯示：實驗組的口腔健康情況明顯優於對照組（1450ppmF－牙膏）（P＜0.05）。
4.精氨酸作為細菌產鹼代謝底物參與微生態平衡的調控
口腔中產鹼代謝是由多種細菌和多條代謝途徑所組成的複雜體系。精氨酸作為口腔細菌重要產鹼代謝底物，是決定牙菌斑酸鹼平衡的重要機制，還可以調控菌斑生物膜的微生態平衡。最新研究報道指出，精氨酸或精氨酸與氟化鈉聯用能夠協同抑制變異鏈球菌的生長及其生物膜的形成，協同促進血鏈球菌在多菌種生物膜中的競爭性優勢，可以防止牙齦卟啉多胞菌的機會性生長。劉音辰等研究發現，含精氨酸抗敏拋光膏能抑制變異鏈球菌粘附及gtfB、gtfC基因的表達。
張雪青等在L－精氨酸協同環丙沙星及妥布黴素對銅綠假單胞菌生物膜形成的實驗中得出，L－精氨酸能夠有效提高環丙沙星和妥布黴素對生物膜形成株的抑菌作用。精氨酸代謝主要存在於血鏈球菌、副血鏈球菌、格氏鏈球菌、緩症鏈球菌以及某些乳桿菌屬和放線菌屬中。黃雪蓮發現，當在液體培養基中加入質量分數為1.6%的精氨酸時，體外生物膜中的血鏈球菌和格氏鏈球菌等產鹼共生菌的數量明顯上升，此變化在無糖條件下更為明顯。Burne等利用高產鹼活性的臨床分離株與實驗突變株組成的口腔益生菌已獲專利批准，並用於齲病的生態替代治療。以上研究結果提示，精氨酸在維持口腔微生態平衡，及其在齲病的生態防治領域均有較大的潛在應用價值。
5.精氨酸在口腔醫學領域應用的相關問題及延伸應用
劉雅菁等在含精氨酸牙本質脫敏劑對玻璃陶瓷與牙本質微拉伸粘結強度及粘結界面影響的研究中得出，含精氨酸的牙本質脫敏劑能明顯阻礙樹脂粘結材料性能的發揮，從而影響樹脂突的形成。目前，有關精氨酸對其他粘結材料及修復體等是否也有干擾作用，還需大量的基礎與臨床研究進一步考量。GiassinNP等研究指出，使用精氨酸牙膏需要醫生的指導，並認為診間與家庭聯合使用能更有效的治療牙本質敏感：但患者需在17周後評估是否行進一步治療，包括聯合牙周手術等。有學者在硅磷酸鈣與精氨酸牙膏在脫敏方面的對比研究中發現，硅磷酸鈣的脫敏效果優於精氯酸。AdityaRao運用市售兩種脫敏牙膏（Vantej技術和Pro－Argin技術）進行比較分析，兩種牙膏隨著設定脫敏時間的不同，脫敏結果是非線性的，隨著時間的延長二者交替優於彼此。該研究結果指出，Pro－Argin技術（精氨酸牙膏）在不同病例使用的脫敏時間控制上也是需要進一步探討的。
6.結語
雖然精氨酸牙膏可有效減少菌斑，控制牙齦炎症，減少牙齦出血，但關於精氨酸在口腔微生物學領域的具體作用，如明確作用於細菌種類、對細菌代謝影響的機制等，還需要進一步的研究。最新的循證醫學證據也表明，精氨酸牙膏的脫敏效果優於傳統的含鉀脫敏牙膏，所以精氨酸牙膏的脫敏作用可能會被更廣泛的應用。許鵬程和ten CateJM等將氟離子濃度為0.11%的牙膏與氟離子濃度為0.14%的精氨酸牙膏組相比較時發現，前者促進釉質早期齲再礦化的能力相對較弱：該結果提示，精氨酸可以顯著促進釉質早期齲的再礦化，並有可能協同提高氟化物的再礦化效果。但精氨酸促進再礦化的具體機制以及其是否與氟化物存在協同作用，還需要進一步研究。當然，在研究過程中，學者也應該注意到精氨酸牙膏的負面作用，並同時考慮設計相關對照研究用以完善對精氨酸牙膏更好的臨床應用。
綜上所述，精氨酸具有良好的促進口腔中鈣磷離子的沉積的效果，同時對於致齲細菌也有一定的抑制作用。精氨酸牙膏在治療牙本質敏感方面已經取得了良好的效果，但其促進再礦化的能力以及對致齲菌的抑制作用還遠未得到足夠重視，將精氨酸用於齲病的早期預防和治療可能具有很大的潛力。
來源：馬文強,米方林,敬治興. 精氨酸在口腔疾病防治中的應用進展[J]. 牙體牙髓牙周病學雜誌,2017,27(10):607-611.
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