強直性脊柱炎的疼痛——神經免疫協同作用
本文主要就最近的研究進展闡述了關於AS疼痛的發生以及分子水平上發生的變化。
強直性脊柱炎通常伴隨著慢性背部疼痛，炎症性疼痛的治療常用針對炎性疼痛的非甾體抗炎葯或生物製劑（如TNF抑製劑），而對於神經性疼痛的研究仍停留在起步階段。
改進的腦成像技術揭示了特定疼痛狀態時的腦部異常變化，傷害感受器在受到刺激時的免疫學變化，更提示了神經性疼痛的研究價值。AS疼痛到底機制如何，又如何破解，期待大家的進一步探索~
強直性脊柱炎的疼痛
——神經免疫協同作用
作者 | 高麗紅
文編 | 隔壁小王
美編 | 穿馬甲的啄木鳥紫荊link
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Ed Harcourt
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慢性背部疼痛通常被分為兩類：炎性疼痛和非炎性疼痛，在AS中炎性疼痛更為突出，暗示炎症和疼痛之間存在潛在聯繫，然而隨著對AS免疫學機制和遺傳學機制的進一步探索對AS疾病發展有了深入了解。
AS是一種免疫介導的以影響脊柱關節為主的炎症性疾病。AS易感性除與環境因素如腸道菌群紊亂有關外，主要與遺傳因素密切相關。對於基因組的深入研究使得3型固有和適應性細胞免疫成為AS研究的前沿。3型免疫細胞包括中性粒細胞、3型固有淋巴樣細胞、γ-δT細胞、粘液相關恆定T細胞和CD4+T輔助17(Th17)細胞，該細胞主要表達主要表達IL-23受體和維甲酸受體相關孤兒受體-γt(rrγt)。隨著3型免疫細胞數量和循環中3型細胞因子數量的增加肯定了免疫在AS發病中的核心作用，且該作用的男性中更為突出。
然而目前免疫核心作用僅限制在幾個炎性標誌物（ESR,CRP）水平，由於炎性背部疼痛是AS 的主要臨床特徵之一，疼痛評價也成為AS疾病的臨床檢查的基礎項目。雖然疼痛可能成為AS炎症的替代指標，但疼痛並沒有完全與炎症和放射學結果保持一致，因此AS癥狀管理和病情控制存在脫節，同時說明AS患者的疼痛不僅是炎症性的。如果要改善疼痛癥狀，需要更好地了解疼痛的神經生物學和與AS有關的神經免疫相互作用。
疼痛與炎症關係
AS以炎性背部疼痛為特徵，伴隨脊柱和髖關節的影像學改變，在炎症的四大主要特徵中只有疼痛是AS的特徵。疼痛是BASDAI評分的重要指標，疼痛改善用於評價患者治療反應。AS中疼痛與炎症的關係很複雜，與疼痛評分和BASDAI評分相比，影像學和MRI評分與CRP關係更密切，相反，在非影像學AS中，疼痛及其他臨床癥狀存在於平片中骶髂關節炎陰性患者中，而MRI顯示這些患者中骶髂關節炎症普遍存在。而且一些共病如機械性背部疼痛和纖維肌痛使疼痛和炎症之間的關係更複雜，這些疾病的疼痛同時受炎症因素和非炎症因素的影響。由於AS患者抑鬱症發病率的增高，情感也成為嚴重影響患者疼痛認知的關鍵因素。
影響疼痛炎症關係的另外一個因素是性別，與男性相比，女性AS患者更易發生疼痛和功能限制，儘管她們影像學進展和急性期反應物水平更低。不同性別的疼痛認知差異可能部分由於性別依賴的疼痛認知通路或性別激素效應，這種認知差異通常表現在對疼痛的敏感性、耐受性、適應性和習服性。動物實驗證明雌性小鼠神經性疼痛不依賴於脊髓小膠質細胞，而雄性小鼠依賴於脊髓小膠質細胞。神經免疫功能上的性別差異也可能對AS有重要影響，並可能是臨床表現中性別差異的基礎。Th1細胞和IFNγ可能通過不同的方式影響患者的疼痛感覺。
治療對AS疼痛的影響
非甾體抗炎葯廣泛用於治療炎症性疼痛，是AS的一線治療快速緩解疼痛。MRI結果顯示早期接受最佳劑量的非甾體抗炎葯的患者的炎症反應減少，但這種炎症的減少與臨床改善的關係很差。生物製品是非甾體抗炎葯控制不良的AS患者最常見的二線療法。腫瘤壞死因子抑製劑是第一批獲得批准用於治療AS的生物製劑。TNF抑製劑除了對外周炎症的影響外，它們還能作用於中樞神經系統來減輕疼痛。國際脊椎炎協會(ASAS)-EULAR對AS的治療建議還包括對乙醯氨基酚(撲熱息痛)和類阿片等止痛藥，但這些鎮痛葯在AS中的作用和作用機制還沒有系統地研究。
儘管針對炎症的研究已經取得了相當大的進展，但針對神經性疼痛的研究卻很少。針對炎症性疼痛和神經性疼痛的治療可能是AS的潛在藥物選擇。例如，針對小鼠瞬時受體電位陽離子通道A亞家族成員1(TRPA 1)的新葯，可減輕炎症和神經病理性疼痛，並可作為治療AS的未來策略。此外，microRNAs也是防治炎症性和神經性疼痛的新靶點。神經生長因子(NGF)阻斷是治療骨關節炎相關疼痛的新方法，也是另一個值得研究的治療方法。需要進一步研究來改善AS中疼痛的治療，新的治療方法將通過對疼痛的基礎機制進行研究，腦成像研究可以獲得對這些機制的深入了解。
慢性疼痛的腦成像
慢性疼痛患者的腦成像也揭示了腦部異常與特定疼痛狀態的特定方面之間的關係。這些關係在顳下頜關節紊亂症和腸易激綜合征等情況已經有所體現。與其他慢性疼痛患者相似，AS疼痛患者的大腦結構和功能均有改變。在AS患者中，這種默認模式網路與突顯網路之間的異常連接程度較高，與疼痛強度和疾病活動評分較高有關。這些發現提示腦功能的異常與AS慢性疼痛的嚴重程度有關。從類風濕關節炎患者的研究中可以了解生物製劑治療與腦功能之間的關係，研究顯示生物製品的一些好處可能不是炎症減少的直接結果，在研究有針對性的疼痛干預時，檢查中樞神經系統的反應可能是有益的。AS患者灰質和白質結構異常，其中部分異常與疲勞有關。
此外，一項縱向研究表明，生物治療會影響在感覺運動區發現的AS相關結構異常。治療後疼痛或疲勞緩解的有關不同灰質區的改變表明AS這些主要癥狀的基礎是不同的神經機制。較高的疼痛DETECT評分與感覺運動區和突顯腦區皮質增厚之間存在聯繫，提示中樞神經異常是AS神經病理性疼痛的基礎。AS患者的足背也有機械性和冷覺缺陷，此皮膚區域與下背部有相同的脊神經支配。這些發現表明需要進一步研究AS的神經病理性疼痛基礎。
疼痛的細胞和分子神經生物學
許多支配皮膚的初級傳入傷害感受器和關節、肌肉和內髒的深層傷害感受器可對炎症介質作出反應，並可因這種情況而變得「敏感」(更容易興奮)。關節有豐富的感覺神經元，但有些關節組織對傷害性刺激更敏感，如滑膜和韌帶附著點對機械性刺激很敏感，骨本身富含傷害感受器，集中在骨膜、軟骨下骨和骨髓中。關節面也有豐富的神經支配，有證據表明這些關節的機械損傷或炎症引起的腫脹可能導致背痛。在分子水平上，傷害性刺激通過激活離子通道使外周傷害感受器終末去極化。這種去極化可能是直接作用於離子通道的結果，如辣椒素對瞬時受體電位陽離子通道V成員1(TRPV 1)的激活，或低pH對酸敏感離子通道的刺激。值得注意的是，傷害感覺神經元激活的機制不同於作為感覺(本體感受)神經元激活基礎的機制，傷害性神經元的激活閾值高於感覺神經元。
免疫致敏
傷害感受器還表達一系列Toll樣受體(TLRs)。脂多糖(LPs)通過TLR-4誘導的TRPA 1的激活使傷害感受器致敏，進而介導疼痛反應。有趣的是，與男性相比，女性似乎對LPS引起的疼痛更敏感，而且這種敏感性可能會被雌激素所增強。鞭毛素和高遷移率組蛋白B1介導了對疼痛的過敏反應，這可能是傷害感受器表達TLR-5的結果。
比直接感知危險信號的能力更引人注目的是能引起傷害感受器反應的免疫因素。傷害感受器表達多種細胞因子和趨化因子如CCR2，CXCR5及IL-5、IL-1、IL-6、TNF和IL-17受體，與3型先天和適應性細胞免疫有關，IL-6參與神經病理和炎性疼痛，而IL-17直接增加傷害性感受器的興奮性，並通過誘導次級因子增強痛覺過敏。中樞神經元的興奮性依賴於抑制和興奮過程之間的相對平衡。慢性刺激引起的免疫系統激活似乎是破壞這種平衡的關鍵，並導致中樞敏化的發展和慢性疼痛的癥狀。抑制減弱和興奮的增強共同作用使脊髓疼痛傳遞增強，這種增強可能是發展神經性病理性疼痛癥狀的關鍵，這一假說需要進一步研究。
儘管神經系統在痛覺中的影響和免疫系統和神經系統之間的複雜相互作用，但目前的治療主要集中在控制炎症方面。針對這兩種系統的未來研究可能是有價值的。改進的成像技術也將提高我們對疾病過程的理解，並可能提供比現有的更精確的結果。
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