Nature：成年以後，大腦不再製造新的神經元了？

海馬區中的神經細胞（紅色）| 圖片來源：Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

撰文 | 糖獸

在過去20多年間，神經科學界最大的爭論點之一便是——人類大腦的神經元是否能隨著生命的進程而持續更新，人類又是否能通過提高大腦的固有再生能力讓大腦重新煥發生機？這不僅是個有趣的研究課題，同時也極具應用意義。很多人都希望能利用大腦的再生能力，來改善認知、治療損傷和疾病。

人類大腦的海馬區是一個對學習能力和記憶力都至關重要的區域，科學家一直致力於在該區域中尋找新神經元會否在整個生命周期中持續出現的證據。過往的許多研究工作都集中在海馬的一個被稱為齒狀回的區域，有的結果顯示出成人大腦的齒狀回區中每天都有多達數百個新的神經元出現，但也有一些研究認為成人的新增神經元非常少。

儘管學界對這一問題的結論存在差異，但總體而言大家認為成人大腦的海馬區是可以持續產生新神經元的。可現在，一項新的研究結果似乎要顛覆這一長久以來的認知：研究人員發現，一旦成年以後，大腦中的海馬區會停止產生新的神經元。

神經科學家 Arturo Alvarez-Buylla 教授是大腦發育領域的頂級專家，在過去30年中，他一直相信新生神經元可以在鳴禽和嚙齒類動物的整個生命周期中產生。但幾年前，當他對一個保存完好的成人大腦樣本進行觀察時，只在某幾處區域發現了少量的新生神經元，但完全沒海馬區中發現。

於是 Alvarez-Buylla 決定擴大研究範圍，在組建了一個龐大的國際研究團隊後，他們得以對59個年齡範圍從胎兒到70多歲成人的海馬樣本進行分析。簡單來說結果就是：他們僅在胎兒和兒童的樣本中發現了新生的神經元；在能看見新生神經細胞的樣本中，最大年紀是13歲，而且數量非常少；在18歲的樣本中，便找不到任何東西。因此他們的結論是，海馬體中的新生神經元數量會在出生後開始減少，並在成年期幾乎降至為零。

若果真如此，那麼這對患有某些腦部疾病的患者將是巨大的打擊。因為人們想要依靠大腦產生新神經元的能力來治療——如阿爾茲海默病和帕金森等——神經退行性疾病的希望將化為泡影。3月7日，《自然》雜誌對這一研究進行了公布，結果一經發表便引發廣泛熱議。

實驗方法

在新研究中，59個海馬體樣本里有37個屬於在不同年齡段、因不同原因死亡的捐贈者，另外22例樣本則從摘除自經歷了癲癇治療手術的患者。

研究人員使用不同的抗體來鑒別不同類型和成熟狀態的細胞（包括神經幹細胞和祖細胞、新生和成熟神經元、和非神經元膠質細胞），分析了樣本中出現的新生神經元和神經幹細胞數量的變化。並且還根據細胞的形狀和結構檢查了被標記的細胞，以確認它們確實是神經元、神經元幹細胞或神經膠質細胞。

他們在胎兒和新生兒樣本的齒狀回內發現了大量的新生神經元——在新生兒的海馬樣本里，每平方毫米的腦組織內能觀察到平均1618個新的神經元。但這一數量在早期嬰兒樣本中急劇下降——1歲左右嬰兒的齒狀回樣品內含有的新神經元數量比新生嬰兒少5倍。這種下降會持續到兒童期，相比於1歲嬰兒，7歲兒童樣本內的新增神經元數量又下降了23倍；再觀察13歲樣本時發現，這一數字會再降低5倍，並且這些神經元也比在年輕大腦樣本中看到的要更為成熟。研究人員在早期青春期樣本中，在每平方毫米的齒狀回組織內僅觀察到約2.4個新細胞，而在成人樣本中沒有發現任何新生神經元的蹤影。

大腦中的海馬區：左邊顯示了嬰兒產生的大量新生神經元（綠色），中間和右邊分別為13歲和35歲，可以看出成年後便不再產生新神經元。| 圖片來源：Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

存在的問題

對於這樣的結果，許多神經科學家表示無法完全信服，因為這與多個海馬在人的生命過程中不斷產生神經元的證據相矛盾：在過去的20年里，科學家發現人類和動物（如嚙齒動物）的海馬神經元的新增量會隨著年齡的增長而降低，但即便是在非常成年的個體中，也能找到少數新生的神經細胞。

德國德累斯頓工業大學的神經科學家 Gerd Kempermann 認為，僅因研究人員沒能在這次實驗中看到海馬體內新生的神經元，並不代表它們就不存在。此外，Kempermann 對實驗方法也提出了自己的看法，他認為 Alvarez-Buylla 等人用分子標記技術來標記的是在個體死亡後的48小時內收集到的大腦樣本；而這些標記分子能否可靠地對新生神經元進行標記，很大程度上取決於生物組織的質量，而組織的質量又受到樣本在死亡多久之後才受到防腐爛處理的影響。

對於實驗方法持謹慎態度的還有阿姆斯特丹大學的神經科學家 Paul Lucassen，他解釋說，用於保存和穩定組織樣本的化學物質有可能進一步阻礙標記分子與靶細胞結合，在這樣的條件下，標記分子很難正常運作。

不僅如此，還有神經科學家提出，大腦捐贈者的身體狀況和精神狀況對分析結果也至關重要。神經科學家 Fred Gage 認為：「捐贈者是否鍛煉身體？是否卧床不起？是否因病痛而導致沮喪抑鬱」都與觀察結果相關，因為運動、壓力和疾病等因素會影響海馬的新生神經元數量。

新生兒的齒狀回中的新生神經元（綠、黃），以及更成熟的神經元（紅）。| 圖片來源：Arturo Alvarez-Buylla 實驗室

神經學的新基礎問題

Alvarez-Buylla 很坦然地承認研究存在某些局限性，但他對研究結果表示相信。他說：「我們做足了完整的功課，研究了不同年齡段的許多樣本。」而且研究人員也認為，無論他們的搜尋有多麼全面和仔細，都不可能完全確定在成年海馬體中絕對不會有任何新的神經元出現。論文的第一作者 Shawn Sorrells 說：「退一步想，我們應該問問這意味著什麼。如果神經再生是如此罕見，我們甚至都無法檢測到它，那它真的還能在學習和記憶方面發揮重要作用嗎？」

研究人員認為，人腦中神經再生的缺失並不一定是件壞事，這能為了解人類大腦與其他動物之間的區別、探索更新更好的大腦疾病治療方案指明新的道路。

而且正如倫敦大學國王學院的神經科學家 Sandrine Thuret 所說，儘管存在爭議，但卻能對這一研究領域產生一些直接影響：它能鼓勵更多的研究人員在成年海馬體中尋找新生的神經元，還能推動研究人員研發出更好的標記分子來跟蹤生物體中神經元的形成。而研究結論引發的爭論，必進一步推動科研人員對這一問題的研究和思考。

參考來源：

[1] Sorrells, S. F. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature25975 (2018)

[2] Kempermann, G. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 7, a018929 (2015).

[4] https://www.ucsf.edu/news/2018/03/409986/birth-new-neurons-human-hippocampus-ends-childhood

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