專題綜述∣2017年新英格蘭發表COPD及哮喘藥物臨床研究匯總
1.美泊利單抗治療嗜酸性粒細胞性慢性阻塞性肺疾病
研究概述：該項由GSK公司資助的研究，進行了兩項3期、隨機、雙盲、平行組以及安慰劑對照組臨床試驗，以使用吸入型糖皮質激素三聯維持療法時存在中重度加重病史的COPD患者為基礎，比較美泊利單抗（METREX中100mg，METREO中100mg或300mg）和安慰劑4周/次皮下注射，連續給葯52周的治療結果。研究終點為年中度或重度加重率，並同時評估相關安全性。結果顯示，在METREX中，在存在嗜酸性粒細胞性的改善患者（462例）中，美泊利單抗組年平均中度或重度加重率為1.40，而安慰劑組為1.71。在總患者人群（836例）中，未發現顯著組間差異。在METREO中，100mg、300mg美泊利單抗組年平均中度或重度加重率分別為1.19和1.27，而安慰劑為1.49。與安慰劑相比，篩選血液嗜酸性粒細胞性計數較高的患者中，美泊利單抗對年中度或重度加重率的影響較大。在安全性方面，美泊利單抗與安慰劑相似。
小編評論：美泊利單抗是人源化白介素-5（IL-5）單克隆抗體，通過降低血清嗜酸性粒細胞水平緩解重度哮喘發作。與安慰劑組患者相比，美泊利單抗治療的重度哮喘患者需入院或入急診的頻率減少，哮喘首次發作時間延長。此外，與安慰劑組患者相比，美泊利單抗治療組患者可降低每日口服糖皮質激素劑量。國內目前有多家企業專攻和致力於高端吸入製劑的研發，主要針對的治療領域都是COPD和哮喘，涉獵的都是化葯，競爭相當激烈。對於未來的發展和布局，這些企業也可以拓寬自己的視野，將抗體藥物研發也納入公司的戰略和前期調研立項中，吸引相關的人才和組建自己的隊伍。
2.噻托溴銨治療早期慢性阻塞性肺疾病
研究概述：該項由勃林格殷格翰公司等資助的項目，在中國開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，隨機分配了《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD）1級（輕度）或2級（中度）COPD患者分別接受1次/日吸入給葯噻托溴銨（18ug）419例和安慰劑治療422例達2年。研究主要終點是基線至24個月吸入支氣管擴張劑前第一秒用力呼氣量（FEV1）變化的組間差異，次要終點包括基線至24個月吸入支氣管擴張劑後FEV1變化的組間差異、第30日至24個月吸入支氣管擴張劑前FEV1年度降幅的組間差異和吸入後FEV1年度降幅的組間差異。在隨機分配的841例患者中，噻托溴銨組388例患者和安慰劑組383例患者進入全分析。噻托溴銨組患者FEV1均高於安慰劑組患者，吸入支氣管擴張劑前FEV1年度降低均值未出現顯著改善，噻托溴銨組降幅為每年38mL±6 mL，而安慰劑組降幅為每年53mL±6mL。相比而言，噻托溴銨組吸入支氣管擴張劑後年度降幅比安慰劑組顯著較小。同時，兩組不良事件發生率基本一致。
小編評論：噻托溴銨為抗膽鹼能支氣管擴張葯，臨床上主要用於慢性阻塞性肺部疾病的維持治療，包括慢性支氣管炎、肺氣腫伴隨呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。通過該研究，與安慰劑相比，在GOLD輕度或中度COPD患者中，噻托溴銨提高了24個月的FEV1，同時改善了吸入支氣管擴張劑後FEV1的年度降幅。國內COPD早期診斷率低，早期慢阻肺常常被忽略，多數患者未出現明顯呼吸困難或活動不便基本不會入院治療，只有當疾病出現明顯癥狀時才入院治療。該項研究旨在逐步將慢阻肺的診斷和治療提前，是未來慢阻肺防治的關鍵。
3.tezepelumab治療哮喘未得到控制的成人患者
研究概述：由阿斯利康公司和安進公司共同資助的這項研究中，採用隨機、雙盲、安慰劑對照品試驗，對三種劑量的tezepelumab（又名AMG 157，MEDI9929）和安慰劑進行了比較，治療周期52周，主要終點為第52周的年度哮喘加重率。結果顯示，tezepelumab每4周使用70mg（小劑量）、210mg（中劑量）和每2周使用280mg（大劑量）的患者中，第52周時的年度哮喘加重率分別為0.26、0.19和0.22，而安慰劑組為0.67。tezepelumab各劑量組的加重率比安慰劑組分別降低61%、71%和66%。不論入組時的嗜酸性粒細胞計數是多少，均得到類似的結果。所有tezepelumab劑量組在第52周吸入支氣管擴張劑前第一秒用力呼氣量（FEV1）均高於安慰劑組，患者的臨床哮喘加重率顯著降低。
小編評論：炎症是哮喘和COPD病理的主要組成部分，抗炎一直是一個重要研發方向，但進展比較緩慢。在某些中度至重度哮喘患者中，特別是有非嗜酸性粒細胞性炎症的患者中，病情未得到控制。Tezepelumab是針對上皮細胞來源的細胞依著你胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）的特異性人單克隆抗體，這是第一個顯示可靠療效的TSLP抗體，而TSLP在眾多哮喘抗炎靶點中並不顯眼，但通過該研究表明有一定的臨床效果，希望一切順利，為更多患者帶來福音。
4.伊馬替尼在重度難治性哮喘患者中的KIT抑制作用研究
研究概述：該項由美國國立衛生研究院資助的項目，在控制不當、接受最大劑量藥物治療後仍由氣道高反應性的重度哮喘患者中，對伊馬替尼進行了一項24周的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。主要終點是氣道高反應性的改變，有降低第一秒用力呼氣量（FEV1）20%所需要乙醯甲膽鹼的濃度（PC20）來評價，同時患者進行支氣管鏡檢查。結果顯示，在62例隨機分配的患者中，伊馬替尼降低氣道高反應性的程度比安慰劑大。血清類胰蛋白酶是肥大細胞激活的一個標誌，與安慰劑組相比，伊馬替尼在較大程度上降低了血清類胰蛋白酶水平。同時，兩組的氣道肥大細胞數量均減少。與安慰劑相比，伊馬替尼組的肌肉痙攣和低磷血症更為常見。這些結果表明，在中度哮喘患者中，伊馬替尼降低了氣道高反應性，減少了肥大細胞數量和血清類胰蛋白酶釋放，依賴KIT的過程和肥大細胞參與奠定了中度哮喘的病理生物學基礎。
小編評論：該研究表明，儘管經過糖皮質激素治療後，重度哮喘患者的氣道中仍然可見肥大細胞，這些細胞與生活質量不佳和哮喘控制不良等疾病特點相關。幹細胞因子及其受體KIT是肥大細胞穩態的關鍵。該結果表明KIT相關的肥大細胞在重症哮喘的病理學過程中具有重要作用，有望成為新的藥物靶點。
參考文獻：
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（6）NEJM醫學前沿中文版（呼吸系統疾病專題）；
（7）NEJM：白血病藥物伊馬替尼在嚴重高氣道反應性哮喘中的應用.Medsci.
（8）夏敬文,陳小東.吸入性藥物在COPD治療中的應用[J].國際呼吸雜誌, 2005, 25(s1):26-29.
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