非典型抗精神病葯的代謝副作用之殤

精神分裂症是一組常見的病因未明的嚴重精神疾病，病程多遷延且終生患病率有上升趨勢，給社會及患者和家屬帶來嚴重的負擔[1]。

近年非典型抗精神病藥物的廣泛應用，為更多精神分裂症患者提供了治療與康復的機會，但其引起的不良反應不可忽視。越來越多的研究證實，非典型抗精神病葯與體重增加、糖尿病、高甘油三酯血症等有關，並可導致心血管疾病（CVD）、腦血管疾病，繼而影響抗精神病治療的依從性和治療轉歸[2]。

代謝綜合征

2001年美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療指南Ⅲ對代謝綜合征的定義[3]為同時發生以下3項或以上異常：腹型肥胖（腰圍男性>102cm，女性>88cm）；血壓升高（≥130/85mmHg）和/或進行高血壓治療；甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L；高密度脂蛋白HDL-C（男性

抗精神病藥物引起的體重增加及糖脂代謝異常等代謝綜合征癥狀，已成為藥物治療中需要重視的問題，嚴重影響患者服藥的依從性，同時在很大程度上增加了心血管疾病和糖尿病的風險。

第二代抗精神病藥物比第一代抗精神病藥物更易引起代謝綜合征，發生率在9％以上。在第二代抗精神病藥物中以氯氮平和奧氮平居首位，50%以上在治療的第1年就出現，約78%的首發精神分裂症患者服用奧氮平後在治療的前3個月就出現體重增加超過7%，超過50%的患者服用氯氮平或奧氮平後出現糖脂代謝異常，女性略高於男性； 其後依次是喹硫平、利培酮、氨磺必利；阿立哌唑的影響較少，齊拉西酮對代謝的影響最小[1]。

體重增加

體重增加已成為影響一些新型抗精神病葯耐受性的重要問題。超重和肥胖及其伴隨的脂肪過多，已確定為胰島素抵抗、高血糖、血脂障礙的風險因素，會增加糖尿病、心血管疾病、腦血管疾病、高血壓及某些腫瘤等疾病的風險。超重和肥胖所致的胰島素抵抗、血脂障礙等代謝異常本身也是心腦血管疾病、糖尿病的風險因素。

在兒童和青少年中，抗精神病葯所致的體重增加比成人更明顯。老年患者使用非典型抗精神病葯，體重增加呈中等程度。青年人體重增加以脂肪量增加為主，但老年人可能伴隨肌肉的減少，會掩飾體重的增加，且主要為內臟脂肪增加。內臟脂肪過多會增加胰島素抵抗、血脂障礙、葡萄糖耐受不良等的風險，並促進心血管疾病及糖尿病的發生[2]。

薈萃分析結果顯示，幾乎所有抗精神病藥物長期服用均可引起體重增加，但氨磺必利、阿立哌唑和齊拉西酮例外，長期服用幾乎不引起體重增加[4]。布南色林對體重增加的影響與氨磺必利相當[5]；另一項日本薈萃分析[6]顯示，在日本常用的抗精神病葯中，布南色林體重增加的風險最低。

糖代謝異常

作為內環境因素，機體存在血糖的自我調節功能，以消除外源性因素對其產生的影響。其結果可能有兩種情形：一是外源性因素作用強度不超出血糖調節功能儲備範圍，機體仍可保持血糖的相對穩定；二是外源性因素作用強度超出血糖調節功能儲備範圍，後者則難以抵消外源性影響因素的作用。

由於精神分裂症本身是糖代謝異常及糖尿病的一個危險因素，再加上抗精神病藥物的影響，這種雙重因素的作用會更加明顯地體現出來[7]。抗精神病葯所致的糖代謝紊亂最重要的因素是胰島素抵抗，而非胰島素分泌不足，且絕大多數胰島素抵抗繼發於肥胖症之後，而非抗精神病葯對胰島素功能的直接影響。然而，部分代謝紊亂的患者並無體重增加或肥胖，提示抗精神病葯可能對胰島素敏感性、胰島素分泌有直接影響[2]。

血脂障礙

過去幾十年的抗精神病葯使用過程中，人們也發現部分患者出現血脂增加，但真正關注卻是非典型抗精神病藥物的大量使用之後，提示兩代藥物之間可能對血脂升高的影響存在差異。

大量的研究證實，非典型抗精神病葯能引起血脂升高，與體重增加和肥胖密切相關，因為肥胖是引起血中總膽固醇（TC）、TG升高的一個重要因素。抗精神病藥引起的體重增加，間接地影響了血脂濃度[7]。日本常用的抗精神病葯中，莫沙帕明引起TG升高的風險最低，其次是阿立哌唑[6]；布南色林引起的血膽固醇和甘油三酯升高水平較低（[8]。

治療

我國第二版精神分裂症防治指南[1]指出，代謝綜合征治療應以預防為主：① 所有患者在用藥前要評估發生代謝綜合征的風險，合理選用抗精神病藥物，如患者偏胖或已有代謝方面的問題應盡量不選用對代謝影響大的藥物；② 建議定期監測體重、血糖和血脂，觀察動態變化；③ 對於體重增加大於基礎體重7％時，要建議患者調整飲食結構及生活方式，增加鍛煉，而當體重增加大於10％時建議考慮現有的治療方案，為了預防體重進一步增加，鼓勵減肥，必要時換藥。

對於體重增加也有一些治療研究證據：① 多項研究表明二甲雙胍可以在多方面改善抗精神藥物所致代謝副反應；② 在治療過程中有顯著糖耐受不良或體重增加產生， 應轉換（通過交叉換藥） 為體重增加可能性較少的抗精神病葯； ③ 生活方式干預： 包括飲食控制和體育鍛煉， 制定個體化飲食管理和持續的體育鍛煉方法；④如果患者存在快速或嚴重的體重增加、血脂異常、血糖異常等， 建議內分泌代謝專科處理。

總結

非典型抗精神病葯代謝方面的不良反應可對患者產生負面影響，既影響抗精神病治療的療效，也影響患者的軀體健康。而體重增加及其相關疾病所引致的危險性，已成為精神分裂症的首位死因，並超過藥物所挽救的生命（包括自殺率降低）[2]。為防止代謝風險的長期後果，應依據患者的個體化特徵謹慎選擇抗精神病藥物，密切監測抗精神病藥物的代謝副反應，必要時更換藥物治療，並加強督促患者加強體育活動，改善軀體狀態[9]。

新型抗精神病葯的出現為存在代謝風險的患者帶來了更多的選擇。如上所述，日本的一項薈萃分析[6]顯示，在該研究所涵蓋的所有抗精神病藥物中，已在日本及韓國應用多年的新型非典型抗精神病葯布南色林體重改變的風險最低。該葯已經在中國成功上市，必將成為治療精神分裂症的又一利器。

參考文獻

1. 趙靖平等. 精神分裂症防治指南第二版[M].北京:中華電子音像出版社,2015:137-138.

2. 杜向東. 第二代抗精神病葯與代謝綜合征的概述[J].四川精神衛生,2010,23(1):64.

3. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report[J].2002,106(25):3143-3142.

4. Maarten Bak et al. Almost All Antipsychotics Result in Weight Gain: A Meta-Analysis [J]. PLoS One,2014,9(4):1-19.

5. Deepak TS et al. Clinical Assessment of Weight Gain with Atypical Antipsychotics - Blonanserin vs Amisulpride [J]. J Clin Diagn Res, 2015, 9(6):7-10.

6. Taro Kishi, et al. Comparative efficacy and safety of antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a network meta-analysis in a Japanese population[J]. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2017 May 11; 13:1281-1302.

7. 任志斌等.非典型抗精神病藥物與代謝綜合征[J].臨床心身疾病雜誌,2010,16(2):186-187.

8. Rupanwita Ghosh et al. Blonanserin in management of Schizophrenia [J]. Delhi Psychiatry Journal, 2012, 15(2):406-411.

9. 李潔等.非典型抗精神病藥物相關代謝不良反應的系統評價和meta-分析[J].臨床精神病學, 2015, 29(3): 210-216.

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