霍金所患的肌萎縮側索硬化，到底是一種什麼病？

導讀

3月14日，據多家外媒消息，當今最著名的物理學家之一——史蒂芬·霍金永遠離開了我們，享年76歲。霍金與肌萎縮側索硬化頑強對抗了55年，這種可怕的疾病也因他而走進人們視野，被更多人所熟知。

肌萎縮側索硬化目前尚無有效治療手段，但如何快速地做出診斷，並且儘可能地延長患者生命、保證生活質量，仍然是神經科醫生應當關注的問題。本文對Seminars in neurology雜誌中的綜述進行了整理，希望能給大家帶來一些啟示。

概述

肌萎縮側索硬化（ALS）是一種主要累及上、下運動神經元的神經退行性疾病。估計男性發生ALS的終生風險為1:350，女性為1:500，曾在軍隊服役者則更高。神經影像學和實驗室評估通常可以用於排除其它可能的診斷，但該病的診斷仍然需要臨床和電生理的支持。或許因為ALS是一種排除性診斷，事實上診斷往往存在延遲，大多數患者在診斷過程中看過三位或以上醫生。

一旦確診，患者最好在多學科醫療環境中治療，該方法已被證明可延長生存期，並改善生活質量。利魯唑曾經是唯一由美國食品和藥物管理局（FDA）批准的疾病修飾治療，2017年美國FDA再批依達拉奉用於治療ALS，除此之外還有許多對症療法。在過去的20年中，ALS已成為全世界基礎研究科學家的研究熱點。

臨床表現

ALS臨床表現為無痛性、進行性肌無力和肌萎縮，從而引起癱瘓，最終常由於呼吸衰竭導致死亡。中位生存時間從幾個月到幾年不等，距診斷時間平均為19個月，距癥狀發作時間為30個月。不同患者之間存在顯著差異，在診斷時準確地預測疾病進展速度的方法很有限。

運動神經元癥狀

上運動神經元（UMN）丟失導致UMN性表現，包括痙攣、反射亢進和Hoffmann征。偶爾（也許往往比想像中的UMN疾病要少）也可能存在Babinski征。雖然對它知之甚少，假性延髓受累（情緒不穩定）一般與UMN變性有關，常常伴有延髓的UMN表現。

下運動神經元（LMN）丟失導致肌束震顫、肌肉痙攣和肌萎縮。因為這些特徵更容易識別，大多數患者是因這些表現就診，而非UMN體征。因為ALS患者同時存在UMN和LMN特徵，一種徵象可能掩蓋另一種，並且體征可隨著疾病進展發生變化。例如，查體時LMN功能障礙可能掩蓋UMN體征。

約2/3的ALS患者從肢體開始發病，通常由局部起病，比如手活動笨拙或足下垂。中軸肌無力可導致頭下垂和脊柱後凸畸形。延髓部起病的ALS預後較差，多見於老年女性。這些患者通常表現為構音障礙，隨後出現吞咽困難。ALS患者眼外肌活動、括約肌功能和所有感覺不受累。

認知功能障礙

額顳葉痴呆（FTD）見於約5%～14%的ALS患者，高達40%的ALS患者在詳細的認知測試中表現為輕度認知改變。ALS和額顳葉痴呆（FTD）患者的屍檢研究中發現了TDP-43包涵體，這提供了兩種疾病之間的病理聯繫。

多年來，最嚴重的病例類型已得到關注，但輕度認知改變類型卻被忽視。目前公認ALS患者的認知障礙是一種主要涉及認知或行為的亞型。ALS合併FTD患者的生存期比伴有執行功能障礙但無FTD的患者要短。此外，臨床醫生和研究人員目前已認識到輕度認知改變可能影響治療決策，影響照料者的負擔，並且影響研究入組。明確這些影響是一個持續的研究主題。

ALS認知行為量表（ALS CBS），以及愛丁堡ALS認知和行為篩查（ECAS）都是經過驗證的量化認知行為改變程度和亞型的工具，該工具專門針對ALS患者。

疾病蔓延

單純從臨床的角度來看，ALS常由局部起病，並從受累區域內逐漸蔓延到相鄰的區域。通過詳細評估中樞神經系統組織內疾病的發生和蔓延，病理學研究已經證實了臨床上觀察到的局灶性起病和區域性蔓延。

疾病進展

患者疾病進展速度存在廣泛差異。總體而言，診斷後平均生存期約3年，有些患者不足一年，也有些可生存十多年。發病距診斷有較長延遲的患者、年輕患者和肢體起病的患者生存期較長。「連枷臂」或「肱肌萎縮性癱瘓」亞型進展比ALS本身更慢。相反，年齡大、呼吸肌早期受累、和延髓起病提示快速發展。El Escorial標準診斷時的分期與疾病進展率不一定相關。

疾病診斷

ALS的診斷主要依賴於臨床評價和電生理研究的支持，神經影像和多種血液和腦脊液（CSF）可用於排除其他可能的診斷。腦和脊MRI對於排除其它累及UMN的疾病非常重要。電生理檢查對排除其他疾病如多灶性運動神經病很重要，並可顯示廣泛性LMN受累。

El Escorial和淡路島標準

El Escorial標準（EEC）是1990年由世界神經病學聯盟制定並於2000年修訂的ALS診斷標準。該標準規定，基於實驗室檢測、電生理診斷和影像學檢查排除其它可能的診斷，並進一步根據上、下運動神經元功能障礙累及的區域對疾病進行分類。

目前該標準被批評過於嚴格。淡路島標準則對EEC標準進行簡化，將診斷的確定性程度分為三類：臨床確診、很可能和可能。

鑒別診斷

在疾病早期癥狀輕微和臨床體征不明確的情況下建立診斷是具有挑戰性的。在ALS早期階段，神經系統檢查可能只顯示UMN或LMN特徵，異常表現可能僅限於特定區域。這一階段的鑒別診斷很多，包括以運動神經元損傷為特徵的疾病，或模擬運動神經元廣泛性損害的疾病，如運動神經病、獲得性肌病、肌營養不良、重症肌無力、人類免疫缺陷病毒（HIV）相關脊髓病、副腫瘤性神經病、維生素B12缺乏，以及腦和脊髓受累為主的疾病。

其他運動神經元疾病可與ALS十分相似，特別是在病程早期。成人型脊髓性肌萎縮症（SMA）、脊髓延髓肌萎縮症（SBMA或肯尼迪病）和脊髓灰質炎後綜合征等均應在考慮範圍內。良性肌束震顫綜合征（BFS）可引起肌束顫動，但不導致肌無力和肌電圖失神經徵象。遺傳性痙攣性截癱（HSP）可表現為局限於下肢的UMN體征。

延誤診斷

ALS患者平均延遲診斷11～12個月以上，30%～50%病例有過至少一個錯誤診斷，診斷ALS之前平均訪問三位不同的醫生，顯然ALS的診斷存在改進空間。

隨著治療實驗的萌芽，努力減少診斷延遲變得越來越重要，我們力爭在疾病的早期階段引入疾病修飾治療，這可能對疾病進程發揮更大的效益。「過度疲勞」、「過度性痙攣」、「進行性舌顫」和「進行性肌無力」等字眼被認為是需要ALS專家及時關注診斷的患者。高質量的肌電圖檢查與正確診斷ALS相關，開展關於ALS及其診斷的教育項目可能有助於減少診斷延遲。

臨床治療方法

多學科治療是臨床管理的主體，已被證明可以改善生活質量和生存率。美國神經病學研究院和歐洲藥品管理局（EMA）建議遵循多學科治療原則。

疾病修飾治療

利魯唑曾經是唯一獲得食品和藥物管理局（FDA）批准用於ALS疾病修飾治療的藥物。自1995年被批准後，它已經成為減緩疾病進展和延長生存期的主要醫療干預手段。

登記試驗表明，相對於安慰劑組，藥物治療組生存獲益2～3個月，但沒有發現功能下降減緩。功能療效和患者生存期的延長的分離可能是由於藥物的效果不同，也可能是因為功能預後的測量方法不敏感。回顧性研究和前瞻性研究顯示更強的生存獲益，並且一些研究支持該葯可減緩功能下降。

在疾病越早期開始應用利魯唑，獲益越大。利魯唑的成本效益探索是在英國進行的，是可以接受的。有些患者反對利魯唑，通常是由於可感知到的獲益較小。

利魯唑治療組噁心和乏力較安慰劑組更多。利魯唑治療患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高正常上限3倍以上更常見。因此，建議利魯唑治療患者最初3個月每月檢測一次肝功能，第一年每3個月檢測一次，此後定期監測。

2015年，日本和韓國首次批准依達拉奉用於治療ALS；2017年，依達拉奉獲得美國FDA的批准。日本為期6個月的臨床試驗確定了依達拉奉的療效。在試驗中，137例患者隨機接受依達拉奉或安慰劑治療。在24周時，接受依達拉奉治療的患者日常功能的臨床評估指標下降程度低於安慰劑組受試者。

蕁麻疹、水腫和呼吸短促是與依達拉奉相關的嚴重不良反應，需要立即就醫。另一個嚴重的不良事件為亞硫酸氫鈉過敏反應，對亞硫酸鹽敏感的人來說可導致危及生命的過敏性癥狀。亞硫酸氫鈉是依達拉奉注射液中的一種藥物成分。

對症治療

一些對症療法已被FDA批准，並在最近的試驗中顯示有效。這些包括美西律治療ALS相關痙攣（由Michael Weiss博士在2014年佛羅里達州坦帕召開的東北部ALS聯盟年會上公布），和右美沙芬-奎尼丁治療假性延髓作用。

其他非開放標籤治療主要用來緩解常見癥狀。抗膽鹼能藥物治療由於延髓肌無力患者吞咽異常導致的流涎。抗抑鬱葯，如選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs），可以緩解患者心境障礙，或者由於疾病產生的廣泛焦慮或抑鬱。運動受限、肌無力、肌肉萎縮會導致巨大的疼痛，肩痛見於至少1/4的ALS患者。物理治療和非甾體類抗炎葯是治療疼痛的首選。

體重維持

ALS患者常出現體重下降，營養不良可見於16%～50%的ALS患者。體重，或者更準確地說是身體質量指數（BMI），似乎對ALS的發病和進展有重要作用，因此體重的監測和維持是必要的。發病前的體重指數（BMI）與ALS發病率呈負相關，超重和肥胖人群的ALS率低於BMI正常人群。在非肥胖的患者中，較高的身體質量指數（BMI）與疾病進展較慢相關。

胃造瘺和腸內營養

吞咽困難是由於舌和咽部無力以及吞咽不協調所致。語音和語言病理學家可以幫助降低吞咽困難的風險，優化口服營養。醫生在患者發生營養不良之前很長時間就應該與其討論腸內餵養。放置鼻飼管可以穩定ALS患者的體重。一些研究發現，選擇了放置鼻飼管的患者疾病進展稍慢、生存期延長，也有一些研究不支持此觀點。近3/4選擇放置鼻飼管的ALS患者對鼻飼管表示滿意。

經皮穿刺影像引導下胃造瘺是最常用的造瘺技術，且安全性與鼻飼相似。

預防跌倒

臨床接診時應詢問ALS患者最近有無跌倒，因為跌倒很常見，並可導致嚴重的發病和死亡率。為了安全和輔助活動，大多數ALS患者在疾病的某時間點開始使用機動輪椅。

交流

進行性構音障礙會限制交流。球部運動障礙發生在語音清晰度客觀上出現改變之前。語速（用每分鐘辭彙量[WPM]計算）在延髓受累早期開始下降，當低於100～120WPM時，語言很快就變得難以理解。近幾年用於增強交流的設備成倍增加，包括許多消費電子技術和專業設備。

呼吸衰竭

肌無力導致呼吸衰竭是ALS患者的常見死亡原因。無創通氣（NIV）支持已被證明能延長患者生存期，提高生活質量。最初無創通氣支持通常是在晚上，由於夜間通氣不足可能先於白天通氣不足，但開始NIV的最佳時機尚未確定。咳嗽減弱的患者可能從咳嗽輔助設備中獲益，以防止分泌物窒息和肺炎的發生。

氣管插管聯合機械通氣可明顯延長生命，最好擇期進行。因此，應該在疾病早期就討論患者是否優先選擇這一操作。少數患者選擇這種干預，大概是基於對生活質量的追求。對於選擇接受的人來說，早期的肺功能評估是有益的。從自主呼吸到需要氣管切開、機械通氣的轉變，對患者及其家庭成員生活的影響是巨大的。因此，對護理團隊來說，關鍵要在干預前花時間幫助設定預期，並提供持續支持和干預後的呼吸專業指導。

結論

肌萎縮側索硬化是一種退行性疾病，以運動神經元進行性損失為特徵，導致由局灶性蔓延至廣泛性的肌無力。鑒別診斷包括其他導致肌無力的疾病，檢查重點應分析這些相似的疾病。診斷往往延誤12個月以上。由於廣泛的個體差異，預後具有挑戰。雖然對症療法眾多，但疾病修飾治療仍然有待進一步研究。隨著對基因學認知的迅速提高， ALS病理生理的探索有了更多依據。ALS已成為當前臨床研究的一大活躍領域。

參考文獻：

[1] Salameh J S, Brown Jr R H, Berry J D. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Review. Seminars in neurology. 2015, 35(4): 469-476.

[2] FDA Approves Edaravone (Radicava) for ALS. Medscape. May 05, 2017

史蒂芬·霍金（1942 – 2018）

願他一路走好！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！