國產全口服原研新一代NS5A抑製劑拉維達韋II期臨床數據公布：不受基線NS5A耐葯影響，SVR高達100％

在中國基因1b型慢性丙型肝炎（CHC）患者中，基線發生NS5A耐葯相關變異（NS5A RAV）的比例高達19%【1】，隨著NS5A抑製劑的廣泛應用，其較低的耐葯屏障問題逐漸顯現，NS5A抑製劑的療效很大程度受到預存RAV的影響。因此，NS5A抑製劑的相關耐葯問題可能在中國更需要關注。

拉維達韋（Ravidasvir，RDV）是最新一代NS5A抑製劑，具有高耐葯屏障、高應答率、高耐受及泛基因型的特點【2】，作為「十三五新葯創製」重大專項，目前已進入CFDA優先審批程序，表現出較為理想的潛力。

我國台灣大學醫學院高嘉宏教授等近日公布了拉維達韋II期臨床試驗結果，在線發表於Journal of Gastroenterology and Hepatology雜誌：基因1型初治非肝硬化亞洲患者應用新一代泛基因型NS5A抑製劑RDV+利托那韋強化的達諾瑞韋（DNVr）+利巴韋林（RBV）聯合方案治療12周，治療結束後12周時的SVR（SVR12）率高達100%。該方案全口服不含干擾素，全部受試者完成治療及12周隨訪，安全性良好【3】。

研究簡介

2015年12月～2016年3月，該項開放標籤的單臂Ⅱ期研究（EVERST研究）從台灣的5家中心總共納入38例基因1型初治非肝硬化成人患者，所有患者接受RDV（200mg，每日一次）+ DNVr（100mg/100mg，每日2次）+RBV（體重

研究主要終點為SVR12率，次要終點包括治療結束後24周時的SVR（SVR24）、安全性、耐受性和治療不同時間點的病毒學應答（HCV RNA水平低於定量檢測下限），對基因1型初治非肝硬化亞洲患者應用RDV+ DNVr + RBV聯合治療的效果和安全性進行評估。

患者的SVR12率高達100%

在納入的38例患者中，37例（97.4%）患者為基因1b型HCV感染，1例（2.6%）患者為基因1a型HCV感染，患者的平均年齡為（57.6 ± 12.7）歲，所有患者均完成12周治療。

治療期間，無病毒學突破發生，所有患者的血清HCV RNA水平快速下降：治療2周時，16例（42.1%）患者的HCV RNA水平低於檢測下限，治療8周時，所有38例（100%）患者均獲得病毒學應答，並且維持至治療結束。治療結束後12周時，所有38例（100%）患者均獲得SVR12。在治療結束後24周時，1例患者未接受隨訪，接受隨訪的其他37例（100%）患者均維持SVR（表，圖1）。

表 應用RDV + DNVr + RBV治療期間和治療後的病毒學應答

* 1例患者未完成24周隨訪。

FAS：全分析集；PPS：符合方案數據集；RVR：快速病毒學應答；EOT：治療結束時；SVR：持續病毒學應答。

圖1. HCV RNA水平自基線至隨訪結束時的平均變化

無論HCV基因型、宿主IL28B基因型、病毒載量和年齡，所有亞組患者均獲得SVR12（圖2）。

圖2. 各亞組患者的SVR12率

基線NS5A RAV對SVR12無影響

此外，基線時存在HCV NS5A耐葯相關變異（NS5A RAV）者與無NS5A RAV者的SVR率一致：基線時，可獲得測序結果的37例患者中，有6例（16.2%）患者存在HCV NS5A RAV，均獲得SVR12。

與之相比，應用達拉他韋+阿舒瑞韋治療慢性HCV感染患者的SVR12率受到基線NS5A RAV的影響。Ⅲ期研究表明，基因1b型HCV感染亞裔患者有11.9%存在NS5A RAV，基線時存在NS5A RAV者只有42%（8/19）獲得SVR12，其中中國大陸10名基線存在NS5A RAV受試者只有2（20%）人獲得SVR12。【4】

安全性良好

RDV+ DNVr + RBV方案非常安全，患者的耐受性良好。在研究期間，未發生治療相關的嚴重不良事件，無患者由於不良事件提前停止治療，無死亡報告，所有不良事件均為輕或中度（1級和2級），治療期間，無3級或4級不良事件發生。

入選標準只是規定了最低年齡限制，因此，納入患者的年齡範圍較大（29～85歲），11例（28.9%）患者的年齡超過65歲，表明以NS5A抑製劑拉維達韋（「best in class」）為基礎的全口服方案對高齡患者也非常安全高效，耐受性良好。

小結

RDV+ DNVr + RBV方案是首個中國大陸原研的無干擾素全口服DAA方案，無肝硬化的基因1型HCV感染初治亞裔患者應用該方案治療12周，SVR12率高達100%，治療安全，患者的耐受性良好。該方案Ⅲ期臨床試驗正在中國大陸進行，以進一步驗證其療效和安全性。

參考文獻：

【1】Wei L OA, Lim YS ea. Prevalence of pre-treatment NS5A and NS5B NI resistance associated substitutions in HCV infected patients enrolled in clinical trials in Asia. Hepatol Int, 2017,11(Suppl 1):S189.

【2】Lalezari JFGPCD. PPI-668, A Potent New Pan-Genotypic HCV NS5A Inhibitor: Phase 1 Efficacy and Safety. Hepatology, 2012,56(Suppl 4):1065A-1066A. Abstract 1874.

【3】Kao JH, Yu ML, Chen CY, et al. Twelve-week Ravidasvir plus ritonavir-boosted Danoprevir and ribavirin for non-cirrhotic HCV genotype 1 patients: A phase 2 study. J Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan 18. doi: 10.1111/jgh.14096. [Epub ahead of print]

【4】Wei L, Zhang M, Xu M, et al. A phase 3, open-label study of daclatasvir plus asunaprevir in Asian patients with chronic hepatitis C virus genotype 1b infection who are ineligible for or intolerant to interferon alfa therapies with or without ribavirin. J Gastroenterol Hepatol. 2016; 31(11): 1860-1867.

（來源：《國際肝病》編輯部）

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