抑鬱症的發病機制都未弄清，人類是怎麼發現抗抑鬱葯的？

上世紀中期，人類歷史上首次推出了抗抑鬱藥物，一直到今天，這些藥物還在臨床上使用。但人類對抑鬱症的發病機制還未完全弄清，那最初的抗抑鬱葯是怎麼發現的？

了解抗抑鬱藥物的由來，還要追溯到20世紀50年代左右，這期間也正是精神藥理學的黃金時代。人類歷史上首次推出了兩大抗抑鬱藥物，Iproniazid「異煙醯異丙肼」，屬於單胺氧化酶抑製劑；Imipramine「丙咪嗪」，均屬於三環類抗抑鬱藥物。

Iproniazid，最初並不是用來治療抑鬱症的，而是二戰中作為火箭燃料hydrazine（聯氨）的合成物，後來發現Iproniazid具有很好的抗結核效果。據說，因為該藥物的發現，當年美國因感染結核而死亡的人數大大下降。同年，研究者對Iproniazid進行臨床研究，發現該藥物能刺激人的中樞神經系統，可能會帶來副作用。因此，該藥物也被禁止繼續在臨床上使用。然而，一些善於觀察和思考的臨床醫生，注意到服用該藥物的病人，胃口變好、體重增加、睡眠質量改善、變得更有活力、更願意社交，有些病人甚至在醫院裡住了一段時間後，感覺極好，要求離院回家。接下來，好幾位醫生和科學家都對此進行了研究，也發現了該藥物能改善結核病人的情緒。

但一直沒人提議將此藥物作為抗抑鬱藥物使用。直到1957年，一位精神病專家Nathan S.Kline，發現該藥物對抑鬱症患者效果很好。這位精神病專家在第二年的學術會議上發布了此結果，並稱該藥物是Psychicenergizer「精神的充電器」。當時，還沒有十分有效的抗抑鬱藥物，面對抑鬱症患者的急切需求，Iproniazid被一家結核藥物研發機構作為抗抑鬱葯推入市場。同時，研究者發現Iproniazid具有抑制單胺氧化酶的作用。氧化酶能氧化降解單胺類遞質，如血清素，去甲腎上腺激素，多巴胺等。而Iproniazid能阻止單胺氧化酶的作用。

當時的研究者發現抑鬱症病人的血清素（也稱5-HT，五羥色胺）水平往往較低，服用該藥物後，血清素水平增加。這和之後發現的三環類抗抑鬱藥物一起，發展了抑鬱症的單胺類假說。單胺類假說認為，抑鬱症是由於突觸間的單胺類遞質水平太低引起的。從現在的研究看來，單胺類假說並不能解釋抑鬱症的發病機制，基於血清素或去甲腎上腺素的抗抑鬱藥物，並不是對所有病人有效。三環類抗抑鬱藥物也幾乎在同時被推入市場。

1948年，兩位化學家利用Iminodibenzyl「亞氨基二苄」合成了42種衍生物，藥理學實驗發現大部分衍生物都具有抗組胺效果，且沒有嚴重的毒副作用。當時認為抗組胺藥物具有鎮靜和催眠效果。因此這兩位化學家找了一些醫院，聯合病人進行試驗，試圖發現催眠的藥物。

Roland Kuhn負責一個命名為G22150 的物質，首輪動物和人體試驗後，他沒有發現其催眠的效果，只發現對精神病人的情緒具有一定的積極作用，也就停止了對該藥物的試驗。期間受其他實驗室發現精神類藥物的啟發，1953年，Roland Kuhn向化學家索要了G22150，此物質被發現具有副作用，他最後得到了類似結構的物質G22355，也就是Imipramine。1956年，對imipramine 的大型臨床研究開展起來，卻沒有得到很好的效果。很多精神病人，特別是精神分裂患者服用此藥物後，很容易被激怒，使情況變得更糟。Roland Kuhn注意到，其中三名抑鬱症患者服用藥物後，情況有所改善。第二年，他對40名抑鬱症病人進行試驗，得到了非常好的結果。同年，此試驗結果被發布在德國的一本期刊雜誌上，Imipramine被描述為具有「抗抑鬱作用」。

但此藥物的效果得到了醫學界的質疑，當時普遍認為抑鬱症是由於Intrapsychic conflicts「內心的衝突」引發，並認為沒有真正能治癒抑鬱症的藥物。儘管如此，該藥物還是得到了少數專家的認可和支持，並於1957年底，該藥物首次進入了瑞士市場。

目前，單胺氧化酶抑製劑已經不是一線抗抑鬱藥物，當主流抗抑鬱藥物不起作用時才會使用。單胺氧化酶抑製劑存在較大的副作用，服藥期間不能食用含酪胺的食物，否則可能導致嚴重的高血壓反應。英國的一位藥劑師Blackwell 首先發現這個現象，當時他的妻子正處於服用該藥物期間，每次食用乳酪就會頭痛，該藥劑師稱為「Cheese effect」（乳酪效應）。單胺氧化酶抑製劑也不能與止痛藥、興奮劑等藥物聯合使用，否則可能引發致命危險。三環類抗抑鬱藥物主要通過抑制血清素，去甲腎上腺素等遞質的再攝取而發揮作用，但也存在阻斷多巴胺受體的副作用。目前也被其他藥物所代替，如SSRIs（血清素再攝取抑製劑）、SNRIs（血清素和去甲腎上腺素再攝取抑製劑）等。

在抗抑鬱葯發現之前，醫生通過鎮靜、麻醉、甚至阿片類止痛藥治療抑鬱症，之後又採用過胰島素昏迷法、睡眠療法等。這兩大抗抑鬱藥物的發現，是人類認識抑鬱症的一大飛躍，促使人們開始在神經生物學水平上觀察和研究抑鬱症。不可否認，早期兩大抗抑鬱藥物的發現以及單胺類假說的提出，為人類了解抑鬱症以及抗抑鬱藥物的研發起著重要作用。

參考文獻

1、Hirschfeld, R., 2000. History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of clinical psychiatry 61, 4.

2、López-Mu?oz, F., Alamo, C., 2009. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today. Current pharmaceutical design 15, 1563.