中國學者發現為何蝙蝠帶有多種病毒卻不生病

在人類和其他哺乳動物中，如果免疫系統對病原體和其他致病病毒的反應過度，可能引發嚴重疾病。 例如，抗病毒免疫信號通路——STING通路——的激活與嚴重的自身免疫性疾病有關。

近日，中國科學院武漢病毒研究所的科學家發現，在蝙蝠中，STING通路處於受抑制的狀態，得益於此，蝙蝠對病毒既有足夠的抵抗力，又不會引發過度免疫反應。相關報道論文於2月22日發表在《細胞宿主與微生物》期刊上。

細胞胞質中存在的遊離 DNA常被宿主的固有免疫系統當做潛在的危險信號。 病毒和細菌來源的病原 dsDNA 以及自身 DNA 都能誘導干擾素以及其他炎症因子的產生，胞質中過度積累的未消化完全的宿主 DNA 則會誘發自身免疫反應。

DNA 感受器（DNA sensor）是宿主感受 DNA 和免疫防禦的橋樑。STING （stimulator of interferon genes，STING，干擾素刺激基因）是多種 DNA 感受通路下游的關鍵的接頭分子。胞質中的 DNA可通過 DNA 感受器激活 STING，再激活干擾素和其他細胞因子，進而啟動機體的免疫反應。STING在感受胞質 DNA 和免疫防禦方面起著重要的信號傳遞作用，對於固有免疫和適應性免疫啟動具有重要作用。

在蝙蝠中，除了病毒感染產生的胞質DNA外，蝙蝠飛行生活的代謝需求也會導致DNA損傷，並將自身DNA釋放到細胞質中。然而，蝙蝠是否有獨特的DNA感受/防禦機制，以平衡高水平的細胞質DNA，仍然是一個懸而未決的問題。

這項研究表明，蝙蝠的干擾素活性通路存在某種程度的減弱，這是由於STING蛋白中高度保守的絲氨酸突變所致。如果逆轉這種突變，干擾素活性通路會被激活，並抑制病毒活動。

蝙蝠是多種病毒的宿主。在人類等哺乳動物中，感染源性的細胞質DNA可增強DNA感受能力，強烈激活干擾素信號。這項研究表明，在蝙蝠中，依賴於STING信號的干擾素活性通路受到了抑制。這是由於DNA感受器STING蛋白上的絲氨酸位點失活所致。這類絲氨酸位點在進化中高度保守，具有重要功能。

在目前所發現的胞質 DNA 感受器中，cGAS 是一類普遍存在的必需的 DNA 感受器，受 DNA 刺激後能夠產生環 GMP-AMP (cGAMP)，進而結合併激活 IFN 基因的刺激因子 STING，STING 被激活後能夠招募 TBK1 蛋白並與之結合，隨後導致 STING 和 IRF3 被 TBK1 磷酸化，最終觸發 I 類 IFN 的生成。如果 STING 的磷酸化位點(絲氨酸358或絲氨酸366)突變為丙氨酸，則能顯著削弱其對下游干擾素的激活能力。

在這項研究中，蝙蝠細胞中的 STING 通路活性減弱，但尚未完全失活。論文通訊作者之一周鵬說，「蝙蝠和攜帶的病原體之間存在某種平衡。為了保持這種平衡，蝙蝠體內的某些信號機制可能已經進化為抑制狀態。」這項發現幫助研究人員了解了蝙蝠是如何對免疫系統進行微調，進而達到有效對抗病毒的目的。

作者認為，蝙蝠免疫系統防禦策略的進化也許與蝙蝠的生物學特徵密切相關：會飛的哺乳動物、壽命長、多種病毒的宿主。為了適應飛行，蝙蝠的先天性免疫和 DNA 損傷修復基因可能會出現正向選擇，導致某些抗病毒通路（STING通路，干擾素通路等）活性被改變，進而使得蝙蝠成為良好的病毒宿主並與之平衡共處。之前，有報道證明了其他 DNA 感受器(如TLR9、IFI16和AIM2)在蝙蝠中也有獨特的變化，這些發現能幫助人們更好地認識蝙蝠生物學特徵的獨特之處。

這項研究中所使用的蝙蝠樣本是在中國咸寧的太乙洞里捕獲的大衛鼠耳蝠（Myotis davidii）和中華菊頭蝠（Rhinolophus sinicus），以及澳大利亞南部昆士蘭州捕獲的中央狐蝠（Pteropus alecto）。

參考文獻：

Jiazheng Xie, et. al., Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats.Xie et al., 2018, Cell Host & Microbe 23, 1–5

丁亮 等，新型胞質 DNA 感受通路： cGAS-STING 的研究進展。生物化學與生物物理進展,2014, 41(9): 830~838

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