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《基因傳》讀書筆記

最新 03-16

本書的作者悉達多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee）為印度裔美國醫生、腫瘤專家、知名科普作家，曾經於2010年出版了《眾病之王——癌症傳》並獲得了次年的普利策獎。

悉達多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee）

《基因傳》從19世紀達爾文進化論的提出和孟德爾的豌豆實驗開始，以傳記體的形式講述了 「基因」 ——這個一切生物信息的基礎——從其前身 」遺傳因子「 概念的發現，到如今 」後基因組時代「 的發展歷程。

在整個20世紀中，」原子「 」位元組「 以及 「基因」 這三項極具顛覆性的科學概念得到迅猛發展，並且成功引領人類進入三個不同的歷史階段。

《基因傳》第一部分主要講述了從19世紀初到20世紀中， 「基因」 概念的發現過程。1859年，達爾文的《物種起源》正式出版。在當時神學主導的社會下，儘管達爾文在書中已經盡量迴避了」人類從猿猴進化而來」的思想，但進化論的提出，仍然在神創論深入人心的時代背景下極具顛覆性。同期，來自奧地利的一位神父，格雷戈爾·孟德爾，在自家修道院的空地上開始了自己的豌豆實驗並最終發現了「獨立的遺傳單位」。孟德爾的發現起初並沒有引起巨大的反響。直到20世紀初，許多科學家的實驗共同指向了一個結果——孟德爾在40年前發現的遺傳定律。這時，孟德爾定律才被人們「重新發現」。同時，植物學家威廉·約翰森提出了「基因」一詞。1914年，某位植物學家寫道：「遺傳學作為一門新興學科，很難判斷它的邊界在哪裡。與所有探索性工作一樣，如果我們在科研工作中發現了開啟某個全新領域大門的鑰匙，那麼這意味著激動人心的時代已經到來。在這一時期，另一種遺傳學的衍生物 」優生學「 概念於1865年由高爾頓在《遺傳的天才》中提出。歷史學家丹尼爾· 凱夫利斯（ Daniel Kevles） 寫道：「 工業革命技術成為人類征服自然的手段， 而（ 高爾頓） 正身處這個變革的時代。」高爾頓的 」優生學「 後來分化為 」消極優生學「（對劣質人口開展選擇性絕育）和 」積極優生學「 (增加優質人口選擇性繁殖)。而前者，在後來由於被納粹黨的利用，而引發了近代史上最慘烈的戰爭。正如作者在序言中說道：」基因這個科學史上最具挑戰和危險的概念「。


在 」基因「 的概念被發現後，遺傳學在20世紀中得到了迅猛發展。在這段時間，許多科學家致力於發現更為具體和普遍的遺傳規律，以及嘗試對達爾文進化論中的 」變異「 作出遺傳學上合理的解釋。最終，俄裔美國遺傳學家多布然斯基提出了描述表型和基因關係的公式：表型 = 基因型 + 環境 + 觸發器 + 概率


與此同時，在歐洲和美國，基於高爾頓的 」優生學「 理論的優生運動都在如火如荼地進行。儘管高爾頓的本意是為了人類作為一個物種，可以向更優質的方向發展，但加入了政治因素的參與，遺傳學衍生出許多為政治站台的偽科學，充當了各種極端運動的 」科學依據「。

卡麗·巴克(左一)和她的母親

1927年，卡麗·巴克 (Carrie Buck)被法院判定為 」弱智「 並接受了絕育手術，儘管精神科醫生認為卡麗」沒有精神病診斷的證據，生活完全自理「。而她8個月大的女兒薇薇安·巴克僅因為某個社工看了她一眼並覺得 「有些不正常」 就同樣被認定為 」弱智「。但後來的事實證明，薇薇安表現與常人無異，甚至被學校評為」優秀「。

這宗著名的 」巴克訴貝爾「 案，在當時美國移民浪潮導致人民不斷增加的 」保持優質人種「 焦慮的背景下，宣召了美國大規模優生運動的開啟。

從孟德爾開始進行豌豆實驗，再到卡麗·巴克被法院強制執行絕育手術，這中間只經歷了短短62年。就在這稍縱即逝的60多年間，基因已經從一種植物學實驗中的抽象概念演變成操縱社會發展的強大工具。而在世界另一端的歐洲大陸，德國納粹領導著一場更為極端的優生運動。這場運動以 」種族衛生「 為基礎，意在消除遺傳物質的殘餘，創造出更健康和更純凈的種族。截至1934年，每個月有近5000名成年人被絕育，200個遺傳法庭超負荷運轉。後來，絕育計劃演變成了 」T4行動「 （對被認為有遺傳缺陷的人進行安樂死），而且不僅成年人，3歲的兒童也無法倖免。截至1941年，T4行動已經屠殺了將近25萬的成年人和兒童，而1933年到1943年間，大約有40萬人接受了強制絕育。儘管 」T4行動「 已經異常殘忍，但它卻並不是終結，反而成為了一場更為殘酷的大屠殺的開端。大屠殺期間，有600萬猶太人、20萬吉普賽人、幾百萬蘇聯和波蘭公民還有不計其數的同性戀者、知識分子、作家、藝術家以及持不同政見者在集中營與毒氣室中慘遭殺害。

奧斯維辛集中營

最終，就像馬丁·尼莫拉在懺悔書中說的那樣，納粹黨打著科學幌子的種族滅絕暴行演變為一場人類歷史上最為恐怖的浩劫 ——

起初他們（納粹）沖向共產黨人；我沒有出聲，因為我不是共產黨人。然後他們沖向工會成員；我沒有出聲，因為我不是工會成員。後來他們沖向猶太人；我沒有出聲，因為我不是猶太人。現在他們向我而來；到這時，已經沒有人可以替我說話了。


儘管 」基因「 的概念提出了幾十年，但人們一直困惑於，基因到底是什麼？它以何種形式存在於生物中？雖然基因已經被發現是以染色體的形式出現，但一開始，科學家們認為基因是以蛋白質的形式儲存在細胞中。因為基因的複雜性和強大功能，讓科學家們認為只有蛋白質才能完成這一任務。而染色體的另一種組成物質——核酸，則由於過於簡單的構成而被忽略。1943年，美國醫生、生物學家埃弗里通過埃弗里-麥克勞德-麥卡蒂實驗證明了脫氧核糖核酸——也就是DNA——就是遺傳物質攜帶者。在所有生物分子中，DNA曾經只是個無足輕重的角色，然而現在終於輪到它閃亮登場。儘管埃弗里提出了」基因由DNA組成「的觀點後，仍有不少人對此表示反對，但埃弗里精妙的實驗還是讓人無法反駁。後來，許多支持埃弗里觀點的科學家開始致力於破解和構建DNA的結構。

沃森和克里克

1953年，詹姆斯·杜威·沃森、佛朗西斯·克里克和羅莎琳·富蘭克林共同發現了DNA的雙螺旋結構，並構建了完美的DNA物理模型。相信很多人都在生物書中看過這張沃森和克里克在討論DNA模型的照片。

至此，從孟德爾的豌豆開始，到DNA雙螺旋結構的發現，基因的發現之旅基本告一段落。接下來的問題就是如何破譯遺傳密碼了。

當你漫步在文森特廣場的時候，可以看到不遠處的英國皇家園藝協會辦公室。1900年，威廉·貝特森正是在此將孟德爾理論引入科學界，並由此拉開了現代遺傳學的序幕。如果你邁著輕盈的步伐從廣場向西北側行進，那麼將會途經白金漢宮南側的花園，從這裡可以看到拉蘭特郡別具風格的城鎮住宅。弗朗西斯·高爾頓於20世紀早期在這裡提出了優生學理論，他希望通過操縱遺傳技術讓人類走向完美。英國衛生部病理實驗室的舊址位於泰晤士河對岸以東3英里處。20世紀20年代，弗雷德里克·格里菲斯在此發現了轉化反應，他注意到遺傳物質可以在不同生物體之間進行傳遞，並且通過實驗證明DNA就是「基因分子」。而倫敦國王學院的實驗室就在泰晤士河的北岸。20世紀50年代，羅莎琳德·富蘭克林與莫里斯·威爾金斯在此對DNA的晶體結構進行了研究。如果現在就此轉向西南方向，那麼本次旅程將帶你蒞臨位於展覽會路上的科學博物館，參觀者可以在這裡目睹「基因分子」誕生的歷史。沃森與克里克搭建的原始DNA雙螺旋模型被放置在一個玻璃箱內，那些左右搖擺的拉杆與經過鍛壓的金屬片鉸接在一起，而支撐這個模型的只是一個鋼製的實驗台。DNA雙螺旋模型看上去就像是某個瘋子發明的開瓶器，當然也可以將其比作一段精雕細刻的旋轉樓梯，然而只有它才可以銜接人類的過去和未來。時至今日，我們還可以在紙板上看到當年克里克親手寫下的四種鹼基符號。


雖然 」基因由DNA組成「 的理論堅不可破，但科學家們對於DNA是如何發揮遺傳信息的作用卻一無所知。DNA結構的發現者之一沃森曾經預測遺傳信息的傳遞——「DNA-RNA-蛋白質」。但卻沒有實驗能夠證明這一推測。悉尼·布倫納和弗朗西斯·雅各布通過一系列實驗，證明了RNA的存在，以及RNA作為信使指導蛋白質的合成。後來，布倫納和克里克二人通過克里克-布倫納實驗發現了DNA的 「三聯密碼」 ——DNA上的三個鹼基只對應蛋白質的一個氨基酸。

DNA指導蛋白質合成

雖然遺傳信息的傳遞過程已經完美地被證明為——「DNA-RNA-蛋白質」，但顯然這並不是一個完整的調控過程。1959年，帕克、雅各布和莫諾發表了被稱為 」Pa-Ja-Mo「 的重要論文。發現了蛋白質在調控過程中扮演著重要的協調作用。至此，遺傳學的一個核心問題——具有固定基因組的生物體如何在環境變化時做出如此快速的反應——已被 」Pa-Ja-Mo「 解決。

DNA調控機制


編碼（code）這個詞在拉丁語中是指植物的莖基（caudex），而古代書吏會在木髓里刻上需要記錄的內容。如果說基因的編碼是由4個鹼基（A、T、G、C）構成的三聯體為基本單位——例如ATC、GAC等組成，那麼，擁有理解和操控這些編碼的能力為人類改變大自然提供了無限的可能。就像任何的程序都由底層的代碼組成，而理解、修改這些底層代碼則可以改變程序的能力。「工欲善其事，必先利其器」。1958年，阿瑟·科恩伯格成功從大腸桿菌中提取出了DNA聚合酶。DNA聚合酶的發現，使得人工合成並培育DNA變為可能。1971年，限制性內切酶被發現。同期，保羅·伯格首次開發設計出了 「DNA重組「 的技術。這些工具與技術相繼被發現，使得人類操縱基因的可能性變得越來越高。此時，人類對於某些基因導致的致命疾病（癌症、艾滋病等）可以通過基因技術治癒感到無比興奮。但同時恐懼也隨之而來，由於基因合成的技術可以製造出非自然的細胞，這種未知的後果帶來了巨大的不確定性和危險性。1975年，著名的阿西洛馬會議舉辦。最終由140名專業人員商議出一項準則——對於實驗風險進行控制以及禁止某些高風險實驗。這些準則的影響至今仍然存在於生物技術工業和廣大公眾在相關科學話題上的討論。由於潛在的安全隱患，全世界的科學家都暫時停止了使用重組DNA技術組合不同生物DNA的一切實驗。 在這些準則制定以後，科學家們才繼續他們的研究。增加了關於生物學的基本知識和公眾對生物醫學研究的興趣。

ASILOMAR會議

1978年，戈德爾在試管中合成了世界上第一個重組胰島素分子（由於在此之前胰島素的提取工序十分低效，成本巨大，大量的牛和豬胰腺提取液只能提取出幾克的胰島素，因此胰島素成功合成的意義十分重大）。

此後，關於血友病的有效治療也通過了基因手段實現。


1962年，就在尼倫伯格與同事們在貝賽斯達成功破譯DNA 」三聯密碼「 幾個月後，《紐約時報》刊登了一篇描繪人類遺傳學爆炸性前景的文章。《紐約時報》大膽地推測，既然遺傳密碼已被攻克，那麼對人類基因進行干預將指日可待從遺傳學最初的發展開始，企圖通過基因技術對人類進行干預的想法一直沒有停止過——不管是高爾頓的 「優生學」 理論還是納粹的瘋狂。且部分特別的遺傳病已經通過基因干預的方法獲得歷史性的進展，例如單基因遺傳病的代表鐮刀型紅細胞貧血症。

單基因突變引起的鐮刀型紅細胞貧血症圖解

但基因調控的本質和人類基因的複雜程度決定了單基因遺傳病只會是少數特例。而多數的多基因遺傳病並沒有取得顯著的成果。

直到1973年，美國最高法院對 「羅訴韋德案」 作出歷史性裁決，認定根據女性隱私權，孕婦可以根據宮內基因檢測的結果決定是否進行人工流產。雖然政府限制了人工流產（根據孕期判斷是否有權利進行流產），但這項裁決還是具有相當重大的意義——通過政府對基因檢測技術的認可，從人類社會的角度推進了基因技術對人類的積極干預。

截至20世紀70年代中期，已有近百種染色體疾病與23種代謝性疾病可以用宮內基因檢測的方式進行診斷。更重要的是，隨著政府和法律對人工流產的認可，一種新型優生學（與高爾頓的優生學不同的是，新型的優生學以基因而非表型作為判斷因素。事實證明，表型只是為了適應某種環境下基因的外顯表現，言下之意為基於基因的思想，沒有絕對的優劣，只有能否更好地適應環境）得以作為遺傳干預的手動積極發展。徹底與納粹暴行撇清關係。此時優生學已經化身為仁慈的象徵，其捍衛者稱之為現代優生學。而後來對 「唐氏綜合征」 和 「亨廷頓症」 的基因干預，更推動了基因定位技術的發展。隨著人類遺傳學發展的同時，人們對人類基因和疾病之間的交互關係有更深刻的理解。某些基因突變可能導致自閉症、偏執症等精神疾病，但同時卻催生了某些 「天才」 （晶體管的發明者，諾貝爾物理學獎獲得者威廉·肖克利曾飽受偏執症、攻擊性行為與社交退縮症的折磨）。


人類遺傳學的發展不僅對遺傳病的基因診斷作出了貢獻，隨著基因定位和測序技術的不斷發展，在20世紀90年代，一項對整個人類基因組進行全面測序的工程，被稱為生物學的「阿波羅計劃「——「人類基因組計劃（HGP）」——正式開啟。」壞小子「 克萊格·文特爾領導的塞雷拉和六國科學家組成的 」國際人類基因組計劃「，在他們的 「共同努力」 下 (事實上兩方最初是互相看不起、互相競爭的狀態，但最後柯林頓出於政府形象考慮出面干預，希望雙方共享成果)，2001年2月，國際人類基因組測序聯盟和塞雷拉基因組的科學家分別於《自然》與《科學》雜誌公開發表了人類基因組計劃工作草圖的具體序列信息、測序方法以及序列分許結果。

當期的《科學》和《自然》封面

人類基因組圖譜的測序完成，意味著人類可以通過 「基因」 這個底層基本單位來重新認識自己 —— 我們究竟是什麼？以下整理自《基因傳》第四部第七章——人之書：

人類基因組大約有32億個鹼基對，如果印刷為書，將超過150萬頁

人類 (23對染色體) 比大猩猩 (24對染色體) 少一對染色體

人類基因組工編碼大約20,700個基因，比蠕蟲多1800個，比玉米少12,000個，比水稻或小麥少25,000個

人類基因組時刻處於動態，可以通過重排生成完全不同的基因組，從而應對各種不同狀態。

基因在基因組所佔比例非常小，基因組序列絕大多數 （98%）為不編碼RNA或者蛋白質的間插DNA序列 (基因間DNA或者內含子)。可能與調控有關，但目前尚不了解。

人類基因組大多數DNA片段非人類獨有

人類基因組存在成千上萬的 「失效」 基因。

人類與黑猩猩基因組一致性高達 96%，但人類與其相比卻又天壤之別

人類基因組的功能以生存為導向


《基因傳》進行至此，「基因」 的基本發展歷程已經大致敘述完畢。而遺傳學在19至20世紀的快速發展，令人類看待自身的方式也隨之改變。過去，某些因突變表現為某種疾病的基因被直接命名為 「某種疾病基因」 (例如囊性纖維化基因)。但隨著人類基因組計劃的出現，科學家開始擺脫這種命名，認為其就像以疾病命名器官一樣蠢 (例如以肝硬化代替肝臟)。對於其他領域，遺傳學發展作出的第一個貢獻，就是通過基因多樣性原則，推算出人類的歷史。基於對人類線粒體中的DNA的研究，人們推算出人類的起源大致在20萬年前的撒哈拉以南的某個小區域。首批現代人類則在大概10萬年前離開非洲，分布到世界各地。由於線粒體基因的 「母系遺傳」 性質（胚胎的線粒體全部源自於母系，而精子的線粒體不能遺傳給胚胎），可以想像所有的人類都可能源自同一位女性，稱之為 」線粒體夏娃「。（頗具諷刺意義的是，在有史以來都是父系的人類社會中，男性的基因卻一直被稀釋，而只有女性的基因代代相傳，讓我們得以溯本求源）。遺傳學的另一個貢獻就是對於人類性別性狀的研究。通過對染色體的研究，得出所有哺乳動物的性別基本由 X 染色體和 Y 染色體決定（XX表現為雌性，XY為雄性）。而更深入的研究發現， Y 染色體由於沒有配對染色體，導致其無法修復產生損壞的基因，所以 Y 染色體在遺傳的過程中由於基因的失活不斷萎縮。甚至有科學家猜測 Y 染色體可能會縮小為 0（同樣頗具諷刺，人類社會儘管一直以男性為主導，但女性的染色體卻在某種意義上相比男性更加 」完美「 ）。最後提到的一個貢獻，是針對 "遺傳記憶" 的研究。研究結果顯示，外部環境的長期變化會導致人類為了適應而改變自身的基因組（例如令某些基因失活，這也解釋了人類基因組序列中大量的失效基因），而這些改變後的基因也會通過遺傳影響後代（即便環境的變化早已不復存在）。


胚胎幹細胞、基因診斷、基因治療等。


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