逝者：當第二作者的蘇爾斯頓如何獲得諾貝爾獎？

蘇爾斯頓，圖片來自諾貝爾獎官網

導語：

3月14日，76歲的霍金離開了，備受世人關注。而在上周的3月6日，76歲的諾獎得主蘇爾斯頓也離開了人世，卻「走」得靜悄悄。

事實上，紀念偉大科學家最好的方式，是繼續他們未完成的事業。蘇爾斯頓可以說是細胞圖譜工程的先驅。他開拓了細胞譜系領域，過去數十年未有很大的突破，直到最近兩年有了重大進展，西雅圖華盛頓大學的Jay Shendure結合最新的測序技術和CRISPR基因編輯技術，開發了高通量解析高等生物細胞譜系的辦法。在其他一些科學家的牽頭下，另一個可能給生命科學帶來巨變的科學大工程：人類細胞圖譜工程（Human Cell Atlas）也在近期展開。也許我們離解析生物發育的全部秘密，已經不再遙遠。

撰文 | 孫夢逸

責編 | 葉水送

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

2018年3月6日，2002年諾貝爾生理學或醫學獎得主約翰·蘇爾斯頓（John Sulston）爵士與世長辭，享年76歲。這一消息得到了蘇爾斯頓生前任職的桑格研究所（Sanger Institute）的確認，死因是胃癌。

蘇爾斯頓爵士曾兩次撼動世界：第一次是追蹤線蟲（C.elegans）的完整細胞譜系（cell lineage）；第二次是幫助並促成了人類歷史上最宏偉的國際合作項目之一——人類基因組計劃（HGP）。

1942年3月，蘇爾斯頓出生在英國白金漢郡富爾默小鎮。他的父親是一位基督教牧師，母親則是一位英語教師。儘管出生在一個基督教家庭（從小接受基督教教育），小時候的蘇爾斯頓就展現了對物理世界運行規律的熱愛，並順理成章地把科學作為以後的發展方向。當然，對科學的了解讓他幾乎是不可避免地同時失去了對基督教的信仰，這曾讓他的父母非常苦惱。但蘇爾斯頓開明的父母最終還是選擇了尊重孩子的興趣和意志。

這裡有個小插曲：蘇爾斯頓當時出於一時衝動選擇了攻讀生物學。和今天一樣，他的身邊充滿了勸退的人。儘管如此，蘇爾斯頓還是堅持了自己的決定，修讀了生物、物理和化學。

1960年，在分子生物學開始興盛的年代，蘇爾斯頓來到了當時分子生物學的中心——劍橋大學攻讀學士學位。和大多數年輕人一樣，蘇爾斯頓的大學生涯也經歷過迷茫：不善交際的痛苦，去劇院追劇和課業的衝突，以及作為一個心靈手巧但讀書不好（「I"m not a books person but a hands person」）的少年，被充滿識記的生物學折騰得夠嗆。當然在大學的最後一年，他幡然醒悟，回歸正途。

拿到學士學位之後，蘇爾斯頓繼續在劍橋大學攻讀博士學位，師從科林·里斯（Colin Reese），研究多聚核酸的合成。那是他學術生涯的開始，也是他以後美滿人生的發端——在這裡，他認識了一生的摯愛，當時在劍橋大學做助研的達芙妮·芭特（Daphne Bate）。

蘇爾斯頓的博士階段過得十分愉快，加上沒有書本的束縛，他可以盡情地發揮自己動手的特長。三年內，他就獲得了博士學位，並和芭特喜結連理。畢業之後，根據導師的建議，他把天賦帶到了美國的西海岸，地處聖地亞哥的Salk 研究所，跟從Leslie Orgel研究有關生命起源的化學機理。

在Salk的第二年，Leslie把他引薦給了分子生物學的泰斗，當時還在劍橋大學的弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和悉尼·布倫納（Sydney Brenner）。那時的分子生物學可謂如日中天，風頭無兩。然而幾位分子生物學的開山之祖，卻在這時悄然轉變了方向。克里克和西莫·本澤（Seymour Benzer）都轉向了神經科學，而布倫納在那時鼓搗起了不被人看好的新模式生物——線蟲。

這是一種通體透明、體長僅一毫米左右的蠕蟲。因為通體透明，所以易於在顯微鏡下觀察，飼養起來也非常方便，給它們喂大腸桿菌就成了。線蟲的繁殖周期也短，大約3天左右，這讓線蟲成為十分理想的模式動物。然而，這些都是後見之明，當時的學界對布倫納的選擇充滿了嘲諷，有的學者甚至把線蟲和一種扁蟲搞混。蘇爾斯頓卻因此對布倫納的工作產生了強烈的興趣：好的科學就是要做別人都不在做的事情（「there"s little point in doing what everybody else is doing」）。在布倫納的勸說下，蘇爾斯頓回到了夢開始的地方——劍橋大學，加入了布倫納的研究組。這兒又有一個小插曲：回到劍橋之前，蘇爾斯頓機緣湊巧，參加了一個暑期項目，學到了一種觀察神經遞質在組織分布中的小技巧。

這一技巧讓蘇爾斯頓在繁忙的線蟲分子遺傳學實驗之餘，開啟了一個小項目：觀察線蟲的神經元。這個小項目倒沒讓他發現什麼重要的神經元。然而，敏銳的蘇爾斯頓注意到一件事情：比起剛孵化的線蟲，成體線蟲似乎多了幾對神經元。這是個讓人驚訝的發現，因為在當時大多數人都認為線蟲的發育在孵化出來之後就停止了。於是蘇爾斯頓有了觀察線蟲孵化後的細胞發育譜系樹（cell lineage）的想法。

什麼是細胞發育譜系呢？多細胞生物的發育，都是從單個細胞（受精卵）開始的。通過細胞分裂和分化，一變二，二變四，最終形成整個組織分明秩序井然的生物體。這個過程可形象地描繪成一棵倒置的樹。

細胞譜系樹簡圖，圖片來源Aaron et al,2016

樹的頂端是受精卵，每一次分叉代表一次細胞分裂事件，而樹的終端（底部）代表的是成體生物的每一個細胞。這棵樹就是細胞譜系樹。如果我們能夠知道這棵樹的全貌，相當於知道了生物的整個發育過程。想知道人類的肝臟是如何發育過來的？查查人類細胞譜系樹（如果有的話）里對應的肝細胞，往上回溯到頂點，你就知道了這個器官發育的整個過程。

除此之外，如果能夠知道譜系樹上每一個節點對應的細胞內部發生的分子事件，比如哪些基因在這個節點被激活或沉默，我們就掌握了細胞類型切換的鑰匙。掌握了這把鑰匙，也許有一天我們可方便地製造出各種各樣的健康器官，用於替換病變或衰老的人體器官，人類的壽命也將會大大延長。

可以說，發育生物學的全部問題，就是繪製和注釋這棵細胞譜系樹。布倫納早有做線蟲的細胞譜系樹的想法。不過，當時大家都認為線蟲在孵化之後就停止發育了，研究的重點一直在胚胎產生到孵化前的階段。但觀察這一階段的細胞譜系極其困難。原因是在胚胎髮育早期，大量細胞會發生重排，這讓細胞追蹤起來極具挑戰。當線蟲孵化之後，定位細胞就容易得多了。然而，孵化之後的線蟲觀察起來也有其他的困難：線蟲會到處爬。最後蘇爾斯頓採用了一個巧妙的辦法：在視野的中心放置一盤美味的大腸桿菌。這樣線蟲就會在視野的中央緩緩蠕動，觀察就變得容易多了。大約在蘇爾斯頓研究出怎樣觀察線蟲孵化後的發育的同時，另一位日後獲得諾貝爾獎的科學家羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz），加入了布倫納實驗室。兩人通力合作，共同把線蟲孵化後的發育樹繪製了出來，論文發表在Developmental Biology雜誌上（影響因子：2.944）。發表的時候還有一件趣事：兩人據說爭當第二作者，都想把credit給對方。最後是霍維茨爭贏了：他知道蘇爾斯頓並不喜歡寫作，於是提出自己來寫文章，蘇爾斯頓由此被列為第一作者。這之後，兩人分別轉向了不同的方向：霍維茨轉而研究在觀察細胞譜系發育過程中發現的細胞凋亡現象，而蘇爾斯頓則再接再厲，和約翰·懷特（John White）、朱迪思·金布爾（Judith Kimble）等人把孵化前的細胞譜系也繪製出來了。下圖就是線蟲的完整細胞譜系樹：

線蟲的完整細胞譜系樹，圖片來源：Sulston JE, 2003

這也是迄今為止唯一的細胞譜系樹。憑藉這個工作，蘇爾斯頓獲得了2002年的諾貝爾生理學或醫學獎。與他一同獲獎的是他的搭檔：霍維茨和他的老師布倫納，霍維茨主要貢獻是細胞凋亡機制，而布倫納是這一切工作的開始。

在完成細胞譜系的工作之後，蘇爾斯頓又一次展現了他不凡的眼光。所有人都認為，蘇爾斯頓應該接下去研究那些可導致細胞譜系變化的基因突變。蘇爾斯頓的想法是：這個分析已有不少人在著手做了，參與進去還有什麼意義？他把眼光轉向了對線蟲基因組進行測序的可能性。他也是第一批嘗試用生物信息的方式組裝基因測序片段的人，還自學當時常用的編程語言：Fortran，寫了一個半自動的組裝小程序。

與此同時，在蘇爾斯頓的共同倡議和推動下，生命科學研究史上第一個國際合作的大工程——人類基因組計劃啟動。蘇爾斯頓的工作主要是募集資金和組織合作，這裡不再細表。值得一提的是，在推動人類基因組計劃的同時，蘇爾斯頓和當時的測序競爭對手、私人公司塞雷拉基因組公司（Celera Genomics）的領頭人克雷格·文特爾（Craig Venter）對基因組測序結果是否應該商業化，有過著名的論爭，它也是科學家參與公眾議題的典範。

2018年3月6日，蘇爾斯頓因胃癌去世，結束了他傳奇的一生。

參考文獻

[1] Sulston, John E. "NOBEL LECTURE: C. elegans: The Cell Lineage and Beyond." Bioscience reports 23.2-3 (2003): 49-66.

[2] Brenner, Sydney. "Nobel lecture: nature"s gift to science." Bioscience reports 23.5-6 (2003): 225-237.

[3] Horvitz, H. Robert. "Worms, life, and death (Nobel lecture)." Chembiochem 4.8 (2003): 697-711.

[4] Brenner, Sydney. "In the beginning was the worm…." Genetics 182.2 (2009): 413-415.

[5] McKenna, Aaron, et al. "Whole-organism lineage tracing by combinatorial and cumulative genome editing." Science 353.6298 (2016): aaf7907.

[6] Regev, Aviv, et al. "Science forum: the human cell atlas." Elife 6 (2017): e27041.

[7]https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/sulston-bio.html

製版編輯：常春藤 |

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