兩篇Nature主推對兒童癌症基因組分析，有望實現兒童癌症精準治療

在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院等研究機構的研究人員證實患有癌症的兒童和成年人通常具有不同的發生突變的基因來促進疾病產生，這提示著這些患者可能受益於不同的療法。這一發現強調了對兒童癌症進行精準醫療的必要性。相關研究結果於2018年2月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours」。與此同時，由來自德國國家腫瘤中心霍普兒童癌症中心和德國癌症研究中心領導的另一項新的針對兒童癌症的研究也於同一天在線發表在Nature期刊上，論文標題為「The landscape of genomic alterations across childhood cancers」。

圖片來自Christoph Bock, Max Planck Institute for Infor

這兩篇論文的研究結果提供了迄今為止對多種兒童癌症亞型基因組景觀的最全面分析。這些結果將有助於指導臨床研究和實驗室研究，從而改進對全世界兒童癌症患者的理解、診斷和治療。據估計，在美國每年確診15780名兒童和青少年患上兒科癌症。

聖猶大兒童研究醫院領導的這項研究評估了由參與TARGET（Therapeutic applicable Research to Generate Effective Treatments, TARGET, 即用於產生有效治療的治療性研究）計劃的成員產生的數據，而不是僅關注一種腫瘤類型。

這些研究人員利用三種不同的下一代測序方法評估了六種癌症亞型。他們比較了體細胞基因突變（在癌細胞中但未在正常細胞中發現的基因組變化）和它們對1699名兒童癌症患者的腫瘤和正常組織中的關鍵生物學過程的影響。這種被稱作泛癌症分析（pan-cancer analysis）的方法揭示出在兒童中僅45％的促進癌症的突變基因與成人中的促進癌症的基因相同。

作為第一篇論文的通信作者，聖猶大兒童研究醫院計算生物學系主任Jinghui Zhang博士說，「這是首次證實兒科癌症和成人癌症是由發生不同突變的不同基因引起的。」第一篇論文的第一作者是她的實驗室的成員：Xiaotu Ma博士和Yu Liu博士。

Zhang說，「這些結果真地告訴人們兒童癌症患者不是小成人，他們的疾病不應該受到如此對待。更好的治療和更靈敏的診斷測試需要了解促進兒科癌症產生的生物學機制。這些結果為開展實驗室研究和臨床研究的研究人員提供了更好的路線圖。」

治療進展已導致兒童癌症的治癒率超過80％，但在美國1至19歲的兒童中，癌症仍然是主要的疾病死亡原因。治療往往涉及主要的終生副作用，包括二次癌症風險。

兒童癌症的基因組結構

這項研究涉及參加兒童腫瘤學組織（Children"s Oncology Group）---一個臨床研究合作社---開展的臨床試驗的兒童患者。這些患者患有急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）、急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、被稱作骨肉瘤的骨癌、被稱作威爾姆氏瘤的腎癌和神經母細胞瘤（一種交感神經系統腫瘤）。

不同於與之前發表的主要關注編碼序列突變的成年人泛癌分析的是，聖猶大兒童研究醫院的Zhang團隊分析了DNA拷貝變異和染色體重排。這些數據來自對患者腫瘤和正常組織的完整DNA進行的全基因組測序。與此同時也開展了轉錄組測序，這就可了解細胞中的基因表達。這項研究還包括首次對多種癌症亞型中的突變型和野生型等位基因的定量表達和定性表達進行全面評估。

這些測序數據由美國國家癌症研究所（NCI）開展的TARGET計劃提供。TARGET是為了理解導致兒童癌症的遺傳變化而發起的。這個計劃的目的是利用研究界提供的數據來改善對兒童癌症的精準治療。

就這項研究而言，Zhang和她的同事們使用統一的分析框架來處理這些測序數據。她說：「研究多種腫瘤類型有助於鑒定齣兒童癌症中真正重要的突變並理解所涉及的通路。」

揭示基因組變化

比如，這項研究在689名B-ALL患者的8人中鑒定出了意想不到的突變模式或者說突變特徵。這8名患者的DNA具有與紫外線暴露一致的突變特徵，這種突變特徵之前僅在皮膚癌中觀察到。這8名患者還具有另一種基因組異常---太多或太少的染色體。論文共同作者、加州大學聖地亞哥分校的Ludmil Alexandrov博士說，「這一發現提示著暴露於紫外線可能是一個之前未被識別的會增加一些兒童患上白血病風險的環境因素。」

此外，這項研究揭示出與DNA中的點突變相比，大多數（62％）促進兒童癌症產生的突變是DNA拷貝數變化和結構變異。拷貝數變化使得患者的特定基因拷貝數太多或太少。結構變異涉及基因重排。Zhang說，「這表明隨著基因組學進入臨床，對兒童患者的診斷必須包括拷貝數變化和結構變異。」

數據共享

Zhang和聖猶大兒童研究醫院的其他幾名研究人員也是德國癌症研究中心的研究人員領導的一項研究的共同作者。該研究包括來自914名患有血液系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤和實體瘤的兒童癌症患者的全基因組和全外顯子組測序數據。這些測序數據來自於聖猶大兒童研究醫院-華盛頓大學兒童癌症基因組計劃（The Pediatric Cancer Genome Project）和其他來源。兒童癌症基因組計劃於2010年開始，對800多名兒童和青少年的基因組進行了測序，其中涉及對一些最不了解和最難治療的兒童癌症進行了測序。

全世界的科學家們能夠通過聖猶大兒童研究醫院的互動式ProteinPaint門戶網站探究這兩項兒科泛癌症研究的體細胞突變數據。這些信息，包括導致各種兒童癌症的基因、突變和細胞通路，為未來的兒科癌症研究提供一種無與倫比的資源。研究中使用的TARGET計劃體細胞變異可在NCI TARTGET Data Matrix中獲得，而且這些測序數據將由NCI的基因組數據共享（Genomic Data Commons）提供。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Xiaotu Ma, Yu Liu, Yanling Liu et al. Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours. Nature, Published online: 28 February 2018, doi:10.1038/nature25795

Susanne N. Gr?bner, Barbara C. Worst, Joachim Weischenfeldt et al. The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature, Published online: 28 February 2018, doi:10.1038/nature25480

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