「杏林春暖」呼吸科醫生：春風化雨，一隅晨曦常在

編者按

惡性腫瘤發病率逐年上升，已經成為威脅人類健康的首要原因。如今各種分子靶向藥物相繼問世，正逐漸改變著晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療局面。安羅替尼（AL3818，Anlotinib Hydrochloride）是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑製劑（TKI），能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，已經完成的III期臨床試驗充分證實了其用於晚期 NSCLC 治療的價值，有望改變晚期 NSCLC 患者在 TKI 耐葯或一、二線化療失敗後治療選擇混亂的局面。

眾所周知，癌症常被稱為「眾病之王、人類健康最具威脅力的殺手」。其中肺癌是全世界發病率最高的腫瘤，對人類健康和生命構成嚴重威脅。罹患癌症是個人的不幸，也是醫療領域面臨的難題。作為河南肺癌領域的一位專家，無論醫療、科研、教學和行政事務有多繁忙，我始終秉承「大醫精誠」之理念，將患者置於首位。我時常回想反思患者就診歷程，積累經驗，為求增技廣助。

在我接診的眾多患者中，王女士是一個樂觀、堅強的患者，每當回想起王女士的診療過程，我都不禁情難自製，感嘆於她生命的頑強。

2012年的初夏五月，天氣宜人，由於一個多月來的咳嗽、胸悶總控制不住，且嗆咳感越發洶湧急促，王女士在家人的陪同下乘公交車前往當地縣醫院檢查身體，所有人想著的是到了縣裡醫院就能治好，就能解決王女士咳嗽的困擾。一路上只見田野間各種不知名的野花都開了，紅的、黃的、藍的……各種各樣，爭奇鬥豔，鳥兒們更是嘰嘰喳喳為此造勢，讓人不禁有種「春花秋月何時了，往事知多少」的感慨。所見一切與這個季節都是那麼應景，又那麼容易叫人浮想聯翩，感嘆世間生命之奇妙。

到了醫院，查了胸部CT，結果提示「右側大量胸腔積液合併右肺中葉及下葉膨脹不全，右肺佔位性病變不排除癌性」。醫生建議住院治療，立即行胸腔穿刺引流術，以儘快緩解王女士咳嗽、胸悶的癥狀，穿刺術中引流出800ml淡黃色胸水。醫生告訴王女士的家人，這些惡性胸水意味著很有可能已經出現了胸膜轉移，隨後胸腔積液的病理結果也證實了這一點，檢查提示「不排除腺癌細胞」。

一天下來，王女士像是做夢一樣，覺得一切都不那麼真實， 一向身體還不錯的王女士，竟突然要被診斷為肺癌，後來王女士自述「當聽到這個結果，頓時覺得自己生死未卜，強大的心理壓力讓我不知所措」。

出院返家，再次見到花兒們已是灰頭土臉，不似昨日那麼明艷動人，鳥兒們也不知躲匿到什麼地方去了，空中徒留幾聲老鴉撕破嗓子般的聒噪叫聲，草木也是垂頭喪氣，奄奄待斃。王女士不明白這一切，怎麼突然就變了，或許正所謂古人所發「花非花，霧非霧。夜半來，天明去。來如春夢不多時，去似朝雲無覓處」。大概人生在世亦如此噩夢難料，短暫易逝，難持長久。想到這裡，王女士不禁雙眼模糊，低頭拭淚。

因為不甘心，不甘心混沌而來，仍蒼茫而去，王女士通過親友介紹、上網查詢的方式了解到我的專業，來到了我們醫院。

門診見到王女士，儘管在略顯瘦削的臉上寫滿了奔波疲憊，儘管她雖已年逾六甲，但難藏精神矍鑠，晦暗的臉龐綻放的是不同於常人的異樣光彩，兩頰微微泛紅，神情中流露出的是堅毅和樂觀。見此狀，我深感觸動，一個人的內心是有多強大，才能在癌症面前做到笑看現在，不懼將來。

辦理住院手續以後，由於當時她的肺部腫塊取材困難，我們為王女士安排了病理會診，結果仍提示「（胸腔積液）傾向腺癌」，明確診斷為「原發性右肺腺癌IV期」。

科學來講，女性肺腺癌患者，尤其是不抽煙的女性患者多數會伴有EGFR基因突變，這些患者由於TKI藥物的應用，大多數會取得較好的預後。王女士就是其中的一位幸運者，EGFR基因檢測提示19外顯子突變，儘管她初診時已是67歲高齡。

但是一代TKI的價格在降價以前是高高在上的，所以當時王女士的一線治療方案並沒有選擇TKI，而是選擇了一個兼顧療效與副反應的「吉西他濱+卡鉑」方案。可惜的是，在經歷僅僅三個周期的化療後，王女士就出現了重度骨髓抑制，後突發四肢無力，吞咽困難，行腦部MRI提示亞急性腦梗塞。腫瘤患者相較他人，確實更容易出現血栓，但臨床上化療期間出現腦梗的病人卻也並不多見。當時考慮到患者高齡，亞急性腦梗，就建議她先治療腦梗，待病情穩定後，給予口服「易瑞沙」靶向藥物治療。

於是2012年11月，王女士開始了TKI靶向治療。TKI確有它的神奇之處，王女士的病情控制了14個月，然而這並不是終點，永遠不要低估癌症患者對待生命的頑強意志。

2014年01月，複查評價療效進展後，我們選擇改用「培美曲塞」單葯化療，但兩個周期後病情就快速進展了。於2014年02月，改用「多西他賽/奈達鉑」方案化療，兩個周期後繼續用了五個周期的「多西他賽」單葯維持治療。2015年01月，也就是單葯化療結束3個月後複查病灶再次出現進展。此時經我們討論決定，繼續選擇應用「多西他賽/奈達鉑」原化療方案治療，三個周期後繼續行「多西他賽」單葯維持四個周期，期間複查病情一直是穩定。

儘管王女士是一位高齡女性，但這些方案的療效竟讓我們異常驚喜。跌跌撞撞，直到2015年08月，王女士病灶出現再次進展，發生在了這位老太太身上的是化療維持了近20個月的生存期，三線「多西他賽」方案維持了近16個月。此時距王女士初診已經將近三年了。

古人所說「山重水複疑無路，柳暗花明又一村」，簡直沒有比此更能精闢闡釋人生奇遇的話語。王女士病情進展後，適逢當時我承擔的「鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細胞肺癌隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心ⅡB期臨床試驗-ALTER0303試驗」正在招募患者，經篩查，王女士的病情也正符合入組條件。在討論這個老太太的病情時，我們都很好奇，不知道接下來的治療會給我們什麼驚喜。2015年11月11日，王女士家人簽署了知情文件，我們也抱著和王女士一樣期待的心情。

然後王女士很快就進入了研究的流程。試驗進行中，我也並不知道她會分到試驗組還是對照組，我事先與她及其家人都溝通過，但她們態度堅定，表示「想到最後的日子裡能夠選擇輕鬆口服藥物抗癌，擺脫無止盡的化療，一家人都覺得瞬間輕鬆了許多，有機會總比沒機會好得多」。

後來期間經多次影像複查，均提示王女士的病灶穩定，或緩慢進展。直到2016年01月，王女士疾病出現第一次進展。王女士明白自己無好葯可醫，並且有仍對「安羅替尼」滿懷希望的心理，申請繼續服藥，治療小組經討論認為繼續用藥仍有可能獲益，同意其堅持繼續口服安羅替尼，後來直至2017年01月中旬，王女士的病灶出現第二次進展，無奈給予出組。

後來的日里，選擇了繼續口服「吉非替尼」，至2017年07月，王女士生命的時鐘停止了轉動。 王女士生前常說「我覺得自己相比較很多癌症病友來講，是很幸運的，我很知足，安羅替尼讓我人生里最後的時光特別輕鬆，賜予我常伴家人的時光，我很珍惜，很感謝」。

研究後期揭盲後得知，試驗組患者名單中王女士的名字赫然在列。王女士是一個肺腺癌晚期伴EGFR基因突變的典型病人，也是安羅替尼臨床試驗中的其中一個成功案例。長期靶向治療、化療結束疾病進展後，給予安羅替尼治療，獲得11個月的無進展生存期（PFS），和繼續服藥後近3個月的病灶穩定期，相比安慰劑組（PFS 1.23個月，OS 6.30月）顯著延長。同時，用藥期間，安羅替尼展現了良好的安全性，並且採用口服給葯，明顯提高患者生活質量。

解密安羅替尼

王女士的幸運並非個案

安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。我們知道分子靶向藥物在使用中經常會面臨各種突變、耐葯等情況，我們不得不選擇後線的治療。但安羅替尼這個葯對於病灶的控制並不是迅猛急速的，它作用溫和、容易耐受，但卻扎紮實實的延長了疾病進展。在安羅替尼的臨床研究中，患者的不良反應發生率較低，且大部分癥狀輕微。如手足綜合征、高血壓、甲狀腺功能異常等常見現象，大部分發生程度較輕微、可控，有些人甚至不需要進行特殊處理。這可能與安羅替尼採用「服二停一」的給藥方式有關。服藥兩周停一周的做法是建立在 I 期研究的結果之上，可在疾病進展得到良好控制的同時，有效控制毒副反應的發生。在停葯的一周內，絕大多數患者並沒有出現明顯的疾病進展，反而給不良反應的發生予以緩衝，使患者更好的耐受治療、並從治療中獲益，從而大大提高了癌症患者的生存質量。

對未來的期待

2017年06月召開的ASCO 會議上發布了我國自主研發新葯安羅替尼用於晚期 NSCLC 三線治療的 III 期研究（ALTER-0303）成功達到主要終點。研究者正在進行生物標誌物的探索性分析，期待能篩選優勢人群並進一步提高安羅替尼的療效。更值得欣喜的是，安羅替尼已進入 CFDA 快速評審通道。

安羅替尼用於晚期 NSCLC 三線治療的 III 期研究（ALTER-0303）安羅替尼臨床研究入選的患者是既往接受過兩種以上化療方案或 EGFR/ALK 靶向治療耐葯、不耐受的晚期 NSCLC 患者，若該研究成功，有望填補 NSCLC 三線治療的空白。現在的NSCLC三線治療比較混亂，沒有一個標準的治療方案。如果這個臨床試驗結束後能夠得出一個陽性的結果，無論對於難治性病人，野生型還是突變型病人，驅動基因陽性的還是非陽性的病人，將來都有一個更好的選擇。而且這個選擇也能夠給病人帶來生活質量的改善、疾病控制時間的延長和整體生存期的延長，我想這個意義是非常大的。

河南省腫瘤醫院 鄭州大學附屬腫瘤醫院

呼吸內科 吳育峰 王啟鳴

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！