衰老的表觀遺傳學

細胞衰老是細胞周期停滯的永久狀態，其保護有機體免受腫瘤發生，並在損傷和組織重塑期間調節組織完整性。然而，衰老期間衰老細胞在組織中的積累導致與年齡有關的病理反應。另外，多種因素都會影響機體衰老的速度，包括飲食、因素和環境干預等等，都會影響個體的壽命；為了理解每種因素影響機體衰老的機制，以及哪種因素能夠幫助減緩機體的衰老，研究人員就需要一種準確的，作為時鐘來區分實際年齡和生物學的年齡。

傳統的時鐘只能夠測定時間的流逝，但我們卻需要一種時鐘能夠測定生物學的年齡，同時其還能夠反映人類機體衰老的過程。

2013年，Horvath發現一種表觀遺傳修飾DNA甲基化可以顯示與老化相關的變化。DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，其可以改變DNA的表達方式而不改變DNA的基本序列。這些修飾是非常準確的，依照這些修飾可以從身體中的任何組織或液體預測+/- 3.6年人類老化程度。這是迄今為止預測老化的最佳生物標誌物，被稱為表觀遺傳老化時鐘。有趣的是，分析DNA甲基化還可以提供生物年齡信息，這是衡量身體功能與年齡相適性的度量。例如，患有脂肪性肝病的人有更快的滴答鍾，而百歲老人的時鐘較慢。

Horvath這台生物鐘的計時原理主要來自表觀遺傳學，這是一種在不改變DNA序列的前提下，通過各種化學基團和結構修飾作用，對基因的表達產生影響的作用機制，而且這種作用還可以隨著細胞的分裂「遺傳」下去。隨著細胞的衰老，表觀遺傳學的修飾也會發生改變，其中某些變化就可以當作計時的依據。為了判斷一個人的年齡，Horvath對DNA中數百個散在分布的位點進行了分析，他重點關注這些位點的甲基化修飾情況，即在DNA鏈上是否連接了甲基基團（methyl group）。

Horvath還為此專門開發了一套演算法，根據這些位點的甲基化修飾情況估算整個人體（而不是細胞）的年齡。讓我們以白細胞為例，我們都知道白細胞的壽命通常都只有幾天至數周，可是這些細胞卻可以攜帶它們來源身體50年的信息，出入只有幾年而已。口腔粘膜拭子、腦組織、結腸組織和各種其它組織和器官來源的DNA都可以進行這種分析。這是獨立於生物標誌物（biomarker）之外的另外一套年齡計算方法，但是使用生物標誌物存在組織來源的限制，只有一兩個組織的生物標誌物可以被用於估算年齡，比如被當作金標準的門冬氨酸外消旋法（aspartic acid racemization）就只能夠對牙齒或骨骼里的蛋白質進行分析。

2015年，Horvath教授的研究團隊通過「表觀遺傳學時鐘」發現肥胖會大大加快肝臟的老化。研究顯示，身材苗條的人生物學年齡與實際年齡很相符。而胖人肝臟組織的生物學年齡要高於人們的預期。正因如此，胖子更容易出現多種與年齡有關的疾病，包括肝癌。這項研究發表在美國國家科學院院刊PNAS雜誌上。

最近，還有來自布萊根婦女醫院的研究人員通過研究開發了一種預測年齡的時鐘來對小鼠進行相關研究，這種新型時鐘能夠準確預測小鼠的生物學年齡，以及和飲食因素所產生的效應，從而就能夠為科學家們提供一種新型工具來理解機體老化並且檢測新型干預措施的效率，相關研究刊登於國際雜誌Cell Metabolism上。

為了開發出這種新型時鐘，研究人員對來自141隻小鼠的血液樣本進行研究分析，在200萬個位點中他們發現甲基化譜中的90個位點或許能夠幫助預測生物學的年齡，這些甲基化譜指的是基因組中所有發生甲基化修飾的位點，隨後研究人員檢測了增加機體壽命和減緩衰老的干預措施給小鼠帶來的效應，比如限制卡路里以及基因敲除，同時他們還利用這種新型時鐘測定誘導多能（Cs）的生物年齡。

研究者希望，這種新型技術能夠幫助研究人員在實驗室中從事新型衰老乾預的研究，當前研究人員需要花費數年以及成千上萬美元來對小鼠整個生命周期進行研究，並且確定單一干預措施的效力，儘管對整個甲基化譜進行測序是一件非常大的壯舉，但文章中研究者所開發的新型時鐘或許能夠幫助研究者更加快速地進行大規模的研究。

參考文獻：

W. Wayt Gibbs. Biomarkers and ageing: The clock-watcher. Nature, 8 April 2014; doi:10.1038/508168a

Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions. Cell Metabolism (2017). DOI: 10.1016/j.cmet.2017.03.016 .

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