Nature：中國學者繪製人腦前額葉發育的單細胞圖譜

2018 年 3 月 14 日，中科院生物物理研究所王曉群課題組和北京大學未來基因診斷高精尖創新中心湯富酬課題組，攜手北京大學第三醫院喬傑課題組和首都醫科大學附屬安貞醫院張軍課題組，共同在 Nature 上在線發表題為「Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex」的研究論文。該工作繪製了人腦前額葉胚胎髮育過程的單細胞轉錄組圖譜，並對其中關鍵的細胞類型進行了系統的功能研究，為繪製最終完整的人腦細胞圖譜，奠定了重要的基礎。

前額葉皮層參與人腦的高級智力活動，是人類思想的重要物質基礎，從靈長類祖先進化到現代人類的過程中，大腦容量增加了三倍，而這增加的部分主要體現在前額葉皮層面積的增加上。前額葉皮層是大腦中最重要的區域之一，具有極其複雜而且廣泛的神經分布和雙向聯繫，例如，前額葉皮層和丘腦、尾狀核、蒼白球、杏仁核和海馬之間有著豐富的直接聯繫，再通過這些結構與下丘腦和中腦之間實現著間接的神經聯繫，而這些神經聯繫，是前額葉皮層多種生理心理功能的重要生物學基礎。但我們對於「人腦前額葉到底由哪些細胞組成，這些細胞又是如何在胚胎髮育過程中產生的」這些關鍵的腦科學問題知之甚少。

在該研究中，研究人員通過單細胞轉錄組測序發現在動態發育的人類胚胎前額葉皮層中，主要由神經幹細胞、興奮性神經元、抑制性神經元、星型膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞等六大類細胞組成，並進一步把這六大類細胞精確地劃分為 35 個獨立的細胞亞型，並進一步深入挖掘了各個細胞類型的關鍵基因表達特徵及其重要生物學含義。

研究人員還發現中間前體細胞 IPC 對於神經發生、特別是靈長類動物的神經發生同樣起著重要的作用。通過系統的數據分析和多層次的實驗驗證，研究人員提出 IPC 的產生具有兩個關鍵爆發期，一個是在胚胎髮育 10 周左右，這些 IPC 主要由 RG 大量產生，而另一個峰值則發生在胚胎髮育 16 周左右，這些 IPC 由 oRG 大量產生。正是通過 IPC 的這兩個爆發期的形成，數量龐大的神經元才能在短暫的大腦皮層發育時期內快速生成，並形成了結構複雜、功能豐富的前額葉皮層。

在前額葉皮層中起著尤為關鍵作用的是眾多的神經元細胞，在過去的認識中，我們只知道絕大部分的新生神經元在人類胎兒出生前已經開始分化和遷移，但對這些關鍵的神經發育事件的具體發生時間卻知之甚少。研究人員通過對神經元單細胞轉錄組數據的系統分析和深度挖掘，首次揭示了在人類大腦前額葉皮層發育過程中興奮性神經元生成、遷移和成熟的三個關鍵階段：（一）8-12 周神經幹細胞大量增殖階段；（二）13-16 周神經幹細胞分化並大量產生新生神經元同時伴隨著新生神經元的遷移階段；（三）19-26 周，神經元開始逐漸成熟，表達關鍵功能蛋白並初步形成有功能的神經網路的階段。神經元細胞形成具有功能的神經網路的過程是大腦發育的一個非常重要的階段，王曉群課題組利用電生理等手段對人類圍產期 26 周的前額葉皮層進行了深入的功能研究，發現在前額葉皮層中很多神經元已經具備了正常發放鈉鉀電流的能力，在深層腦區的神經元更是具備了發放 EPSC 和 IPSC 等功能。

另外，該研究也對於腦發育領域內一直存在分歧的問題進行了探索。例如，對於抑制性神經元是否能在皮層中原位產生的問題過去一直是眾說紛紜，一種觀點認為皮層的抑制性神經元只來源於位於大腦腹側的神經節隆起區域（ganglionic eminence），並進而遷移到皮層；而另一種觀點則認為有少量的抑制性神經元可能是皮層自身原位產生的。為了解開這個謎題，研究人員通過單細胞轉錄組測序和免疫染色等技術手段，發現在早期的前額葉皮層中已經存在少量的抑制性神經元的前體細胞，但這部分的前體細胞大多數處於細胞周期的靜息期，很可能暫時並不具備分裂生成神經元的活性。同時，轉錄組數據分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經元的成熟要早於抑制性神經元。

中國科學院生物物理研究所王曉群研究員、北京大學第三醫院喬傑院士、北京大學湯富酬研究員和首都醫科大學附屬安貞醫院張軍教授同為本文的共同通訊作者，中國科學院生物物理所和北京大學的研究人員博士生鍾穗娟、博士生張書、范曉英博士、吳倩博士和閆麗盈博士為本文共同第一作者。本研究得到科技部 973 項目，中科院先導專項、國家自然科學基金等項目的資助。

Monocle 分析解釋人前額葉皮層發育的細胞譜系圖

原文檢索：

Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！