證據鏈系列之 已報道致病位點證據的參考

證據鏈系列之

已報道致病位點證據的參考

好的工具，讓複雜遺傳病易於被診斷

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背景介紹

已知致病位點證據指的是文獻或相關資料庫中，對特定變異作出「致病」標註的信息，有效的信息也可以大量減少遺傳病檢測的工作量，但如何正確使用這類信息，本期公眾號將對這個話題進行討論。

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ACMG相關證據

先複習一下ACMG中關於報道變異的相關證據

PS1：造成與明確致病位點相同的氨基酸變異（可以為不同鹼基變異）

PM5: 造成與明確致病位點不同的氨基酸變異

PP5，BP6: 有知名數據（大型機構或共享資料庫等）報道變異為致病，但無更多驗證實驗

ACMG證據說明

ACMG推薦相關資料庫

從ACMG指南中可以看到，ACMG對已知變異的關注主要放在變異類型的特殊情況上，例如

PS1中，需要注意造成相同氨基酸變異的不同鹼基影響剪切而非氨基酸功能。

PM5中，注意問題類似，需要注意變異的功能影響。

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參考證據的關鍵問題

致病位點可信度的判斷標準

參考時需要注意的陷阱

由於許多因素的影響，如實驗方法，樣本選擇或判斷標準等的缺陷，致病性報道會存在分類錯誤的情況（如將begin錯誤報道為pathogenic）

對HGMD證據可信度的研究

許多機構的致病性證據都來源於HGMD資料庫，作為疾病變異信息最全的資料庫之一，HGMD對遺傳病研究的貢獻毋庸置疑，但同時，由於HGMD的信息主要來源於文獻信息，但並未對信息可信度做出評估，因此存在較多假陽性情況。

已有一些關於HGMD資料庫可信度的文章，例如

1、Bell et al. (2011) 的對部分HGMD資料庫中報道致病的位點進行研究，發現僅有約27%的DM數據相對可信。

2、Dorschner et al. (2013) 對HGMD資料庫中239標記為DM的位點進行研究，最終得出僅有7.5%的位點可信。

文獻報道的可信度

由於HGMD的數據主要來自於文獻，因此文獻報道的致病性位點也需要特別注意其可信度。

文獻中報道致病位點的可信度還是依賴於樣本來源與相關方法學的嚴謹性，曾經有人建議用文獻的影響因子判斷可信度，但已有文章證明：影響因子與致病性的可信度並無顯著相關性。

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ACMG指南的解決方法

ACMG中的可信度建議

ACMG指南中有關於致病報道可信度的說明，強調需要注意資料庫中可能存在分類錯誤的情況，主要包括對資料庫，文獻及機構公開數據的說明。

對於資料庫，需要注意：

1、資料庫的更新狀況與是否有證據審核方法

2、注意變異的展示標準及參考基因組版本等

3、注意原始數據的可信度，例如是否有sanger驗證等

4、注意樣本的來源信息

對於文獻報道：

主要關注方法學（例如表示標準）及報道樣本之間的關係（例如是否被重複報道）

對於檢測機構的公開數據：

同樣需要關注相關方法學問題，如報道致病的參考標準等。

存在問題

雖然ACMG提出了許多關於致病性可信度的影響因素，但尚未提出具體解決方法，因此，在實際診斷中，仍然存在證據真實性可信度判斷的問題。

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新證據框架

建立資料庫審核標準

為保證資料庫中相關信息的準確性，需要建立嚴格的審核標準，保證假陽率的要求，如clinvar資料庫建立的變異證據星級制度，是一個能很好保證數據可信度的方法。

結合其他證據判斷

sherloc證據框架提出，對於致病報道的位點，可以結合臨床信息，人群頻率等證據共同判斷，增加證據可信度。

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結語

總結

1、致病性報道證據在遺傳病診斷中有重要的幫助，但同時需要注意其可信度問題，否則容易造成假陽性結果。

2、資料庫及文獻報道致病位點需要建立可信度判斷標準，幫助遺傳病診斷提高結果的準確性。

個人觀點

1、已知報道的致病位點可信度的判斷本身也依賴於變異指南的標準，因此兩者需要共同提高。

2、對於遺傳病診斷來說，即使發現致病可信度高的變異位點，也需要判斷與受檢者疾病的相關性。

3、遺傳病證據之間存在相關性，盡量不要孤立看待證據，需要利用證據之間的相關性，達到提高整體可信度的效果。

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