《細胞》子刊：可不敢亂吃膳食補充劑了！硫酸軟骨素竟會促進特定腫瘤生長，並導致耐藥性｜科學大發現

就在四天前，奇點糕的好朋友Dr.Why才給大家叨咕過維生素和礦物質補劑到底咋吃，並且千叮嚀萬囑咐，一定要注意膳食補充劑與藥物和疾病的相互作用。巧了，《分子細胞》雜誌今天就出了一項新研究，按說已經挺安全的硫酸軟骨素，居然也是個要小心的對象！

這項研究來自埃默里大學Jing Chen教授團隊。研究者們發現，4-硫酸軟骨素竟然會加速攜帶BRAFV600E突變的黑色素瘤生長，並能夠導致對BRAF抑製劑的耐藥性！另一方面，對黑色素瘤的其他致癌突變形式，例如NRAS和PI3KCA突變，則沒有同樣的效果。機制上，這種促癌效果與軟骨素合成的關鍵酶有關[1]。

這意味著，如果攜帶BRAFV600E突變的癌症患者服用硫酸軟骨素，很可能會加重病情；對於那些尚未發病的癌前攜帶者/已經治癒的攜帶者，他們發病/複發的風險也會更高。

4-硫酸軟骨素（CHSA）是硫酸軟骨素的四種亞型之一，它的硫酸化位點位於第四個碳原子上。CHSA也是人體內主要分布的兩種硫酸軟骨素亞型之一[2]。

硫酸軟骨素可是一種很常見的膳食補充劑了，它是軟骨結構的重要結構成分，常常和葡萄糖胺配合使用來治療關節炎等疾病[3]。按理說，硫酸軟骨素是一種挺安全的膳食補充劑。根據歐洲抗風濕聯盟（EULAR）的標準，硫酸軟骨素的毒性水平僅為6（0-100），是關節炎最安全的藥物之一[4]。在長期口服的情況下，安全性可達六年[5]。所以對於那些多病纏身的患者，服用硫酸軟骨素來替代藥品，是很多醫生都會推薦的選擇。

不過，雖然安全性實驗做了一堆，但是到底都沒有涉及參與人群的基因背景，所以對於那些有特定突變的人來說，硫酸軟骨素到底是好是壞還不能下定論。

在諸多致癌突變中，BRAFV600E不說如雷貫耳，也談得上鼎鼎大名了。每年造成約九千人死亡的黑色素瘤，就有50%患者攜帶BRAF V600E突變。同時它還發生在結直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等癌症中。所以靶向BRAF突變也是目前癌症研究很重要的一環。

Jing Chen教授團隊就是在研究BRAFV600E突變黑色素瘤中發現，一種與軟骨素相關的酶居然是一個十分重要因素！這種酶叫做硫酸軟骨素葡萄糖醛酸轉移酶（CSGIcA-T，CSG），它是軟骨素合成過程中的關鍵酶，在BRAF V600E突變黑色素瘤中表達異常升高。所以研究者這才把硫酸軟骨素補劑和黑色素瘤聯繫起來。

研究者嘗試在小鼠模型中進行了實驗，給攜帶不同突變腫瘤的小鼠餵食CHSA補劑，餵食量相當於正常的人體補充量。結果不出所料，服用了CHSA的小鼠腫瘤生長速度大增，一個月之後，腫瘤大小几乎達到了對照組的三倍！另一方面，無BRAF V600E突變的小鼠卻沒表現出這種異常加速。

上：BRAF V600E突變腫瘤小鼠，可見CHSA組明顯腫瘤生長速度較快

下：無BRAF突變腫瘤小鼠，CHSA不影響腫瘤生長速度

更令人不可小覷的是，服用CHSA補劑的突變小鼠，很明顯地表現出了對BRAF抑製劑的耐藥性！

分組同上圖

可見服用CHSA小鼠對BRAF抑製劑不敏感

研究者進一步利用基因敲低的方法探究了這背後的機制。他們發現，高濃度的循環CHSA會導致對著名抑癌基因PTEN的抑制，激活了下游的PI3K-AKT通路！這個通路不用奇點糕多講，想必大家也都知道這是個關鍵的癌細胞相關通路。

這也就能解釋為什麼BRAF V600E突變才會讓CHSA華麗轉身，完成從好人到反派的蛻變——因為其他相關的突變，例如NRAS和PI3KCA，都是本身就會激活PI3K-AKT通路的，自然不差CHSA「錦上添花」。

不同突變情況下CHSA的作用情況

從另一個角度來看，黑色素瘤特有的這種BRAF V600E突變-CSG升高，也能夠解釋為什麼在黑色素瘤中BRAF突變這麼常見。不過CSG升高又是個什麼道理，這還需要研究者的進一步探究。

目前來說，把CSG作為治療癌症的靶點，恐怕還比較困難。畢竟軟骨素是人體正常需要的物質，簡單地抑制它的產生，恐怕會帶來一系列相關的疾病。醫生和患者能做的，就是對膳食補充劑慎重再慎重，看起來無傷大雅、實際上卻會對治療產生莫大影響的例子已經數不勝數了。

放療通過產生活性氧（ROS）殺死癌細胞，抗氧化劑必然會影響療效[6]；N-乙醯半胱氨酸和維生素E可能會通過減少p53表達加速肺癌進展[7]；N-乙醯半胱氨酸會促進黑色素瘤轉移[8]……更多的長期影響還有待研究者去探明。

編輯神叨叨

今天叨點兒啥呢……話說大家想葛優了嗎？

參考資料：

[1]http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30108-4

[2] Lamari, F.N., and Karamanos, N.K. (2006). Structure of chondroitin sulfate.Adv. Pharmacol. 53, 33–48.

[3] Clegg, D.O., Reda, D.J., Harris, C.L., Klein, M.A., O』Dell, J.R., Hooper, M.M.,Bradley, J.D., Bingham, C.O., 3rd, Weisman, M.H., Jackson, C.G., et al.(2006). Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N. Engl. J. Med. 354, 795–808.

[4] Jordan KM; Recommendations Arden NK. EULAR (2003). "an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT)". Ann Rheum Dis. 62 (12): 1145–1155. doi:10.1136/ard.2003.011742

[5] Hathcock, J.N., and Shao, A. (2007). Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regul. Toxicol. Pharmacol. 47, 78–83.

[6] Schwingshackl, L., Boeing, H., Stelmach-Mardas, M., Gottschald, M.,Dietrich, S., Hoffmann, G., and Chaimani, A. (2017). Dietary supplements and risk of cause-specific death, cardiovascular disease, and cancer: a systematic review and meta-analysis of primary prevention trials. Adv. Nutr.8, 27–39.

[7] Sayin, V.I., Ibrahim, M.X., Larsson, E., Nilsson, J.A., Lindahl, P., and Bergo,M.O. (2014). Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice. Sci.Transl. Med. 6, 221ra15.

[8] Le Gal, K., Ibrahim, M.X., Wiel, C., Sayin, V.I., Akula, M.K., Karlsson, C., Dalin,M.G., Akyurek, L.M., Lindahl, P., Nilsson, J., and Bergo, M.O. (2015). €Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice. Sci. Transl. Med.7, 308re8.

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