《自然》發表中國腦計劃重大進展：首次解析人腦 「中央處理器」

【新智元導讀】15日，《自然》在線發表了中國科學院生物物理研究所的王曉群教授、北京大學的湯富酬教授、喬傑教授和安貞醫院的張軍教授的論文，論文首次針對人類前額葉皮層（PFC）發育過程中前額葉形成中的細胞與分子機制進行了系統研究，已經比美國「腦計劃中的細胞圖譜部分」快了一步。

「我們可以探索數光年外的宇宙，但對我們兩耳之間3磅重的大腦知之甚少。」這一想法推動美國前任總統奧巴馬啟動了「推進創新神經技術腦研究計劃」，也就是所謂的 「腦計劃」。

中國同一領域內的研究也在加快步伐。北京時間3月15日凌晨，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表文章「A single-cell RNA-seq survey of the developmental

landscape of the human prefrontal cortex」。該論文通訊作者是來自中國科學院生物物理研究所的王曉群教授，北京大學的湯富酬教授、喬傑教授和安貞醫院的張軍教授。王曉群也是2014年-2018年國家重大科學研究計劃「成體神經幹細胞的命運決定機制與功能研究」首席科學家。

王曉群在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）專訪時表示，「這項研究首次針對人類前額葉皮層（PFC）發育過程中前額葉形成中的細胞與分子機制進行了系統研究，應該說我們的工作已經比美國『腦計劃中的細胞圖譜部分』快了一步。」

人腦前額葉皮層人類大腦高級功能的關鍵組成部分，堪稱人腦的「中央處理器」。

從靈長類祖先進化到現代人類的過程中，大腦容量增加了一倍，增加部分則主要體現在前額葉皮層面積的增加上。人類的前額葉皮層佔到了大腦皮層總面積的三分之一。

從功能上來說，前額葉皮層負責人腦的高級智力活動，是人類思想的重要物質基礎。主要參與記憶形成、短期儲存以及調取功能、語言功能、認知能力、行為決策、情緒的調節等功能。

然而，長期以來擺在科學家面前的尷尬處境是，既想對大腦的奧秘一探究竟，同時卻連大腦由多少細胞構成都不清楚。「雖然大家都說大腦有各種各樣的功能，但大腦裡面究竟有多少個細胞我們都不清楚，基本的細胞組成都不了解，所以也就很難去理解腦的高級認知功能是怎麼來的。」王曉群表示。

人腦「CPU」在8-26孕周如何發育？

論文中提到，儘管神經迴路是在人類胚胎髮育的晚期甚至在人類出生後才形成，但各種不同功能的細胞在胚胎髮育過程中就形成並遷移至相應的區域。

為獲得系統、動態的神經細胞發育過程，研究團隊藉助RNA測序分析了超過2300個單細胞，這些單細胞來源於8-26孕周、尚處於發育階段的人類前額皮質。

最終，王曉群及其同事確認了六大主要類型共計35個亞型的細胞，並追蹤這些細胞的發育軌跡。「我們發現，在動態發育的人類胚胎前額葉皮層中，主要由神經幹細胞、興奮性神經元、抑制性神經元、星型膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞等六大類細胞組成，並進一步把這六大類細胞精確地劃分為35個獨立的細胞亞型。」

明確細胞構成僅僅是獲得基石。「我們繼續利用擬時間等演算法重構了這些神經細胞類型之間的發育譜系關係，發現在前額葉皮層中的神經幹細胞是一個具有高度複雜的異質性的功能細胞群體，在不同的胚胎髮育階段分別分化成神經元細胞、星型膠質細胞和少突膠質細胞」。王曉群表示。

隨後，通過更深入的功能分析，研究人員發現了與神經幹細胞對稱分裂、神經元發生、膠質細胞發生這三個重要神經發育事件密切相關的一系列關鍵基因表達特徵，並進行了深入、系統的實驗驗證。

此外，近年來在人類神經幹細胞的研究中，科學家將精力主要集中在放射性神經膠質細胞。王曉群等人認為，中間前體細胞（IPC）對於神經發生、特別是靈長類動物的神經發生同樣起著重要的作用。

通過系統的數據分析和多層次實驗驗證，研究人員提出，中間前體細胞的產生具有兩個關鍵爆發期。「一個是在胚胎髮育10周左右，這些中間前體細胞主要由放射狀神經膠質細胞（RG）大量產生，而另一個峰值則發生在胚胎髮育16周左右，這些中間前體細胞由外放射狀膠質細胞（oRG）大量產生。」王曉群解釋，「正是通過中間前體細胞的這兩個爆發期的形成，數量龐大的神經元才能在短暫的大腦皮層發育時期內快速生成，並形成了結構複雜、功能豐富的前額葉皮層。」

研究團隊通過對神經元單細胞轉錄組數據的系統分析和深度挖掘，還首次揭示了在人類大腦前額葉皮層發育過程中興奮性神經元生成、遷移和成熟的三個關鍵階段。

三階段

第一個階段，也就是8-12孕周，為神經幹細胞大量增殖階段。第二階段， 13-16孕周，神經幹細胞分化並大量產生新生神經元同時伴隨著新生神經元的遷移階段。第三階段，19-26周，神經元開始逐漸成熟，表達關鍵功能蛋白並初步形成有功能的神經網路的階段。

為驗證上述初步形成的神經網路是否已具備功能，王曉群等人利用電生理等手段對人類圍產期26周的前額葉皮層進行了深入的功能研究。結果發現，26孕周的前額葉皮層中很多神經元已經具備了正常發放鈉鉀電流的能力，在深層腦區的神經元更是具備了發放EPSC（興奮性突觸後電流）和IPSC（抑制性突觸後電流）等功能。

「過去科學界對人腦前額葉的研究幾乎是空白的，我們通過紮實的工作把細胞類型及每種細胞發育的動態性都基本闡述清楚了。」王曉群總結，「這為解答前額葉皮層如何參與『思考和思想形成』這一關鍵問題的後續研究提供了高精度的細胞圖譜，是前額葉皮層發育研究史上的重要突破和重大進展。」

「比美國腦計劃細胞圖譜部分快了一步」

王曉群及其合作團隊率先將人腦「CPU」的動態發育過程基本繪製出來，這項成果和美國「腦計劃中的細胞圖譜部分」相比水平如何？

「美國『腦計劃細胞圖譜』目前還主要集中在嚙齒類為主， 我們則是包含了人胎腦前額葉發育的動態過程」。對人腦發育與疾病好的研究會提供最直接的參考。

王曉群認為，隨著其研究團隊此番成果的發表，中國在這方面的研究「應該比美國腦計劃快了一步」。

2013年4月2日，時任美國總統奧巴馬宣布啟動「推進創新神經技術腦研究計劃」（簡稱「腦計劃」），這是繼人類基因組計劃之後又一項針對人類自身難題的重大研究計劃。該計劃旨在通過創新的神經技術加強對人腦的認識，其最終目標是希望找到攻克大腦疾病的新方法，包括阿爾茨海默氏症、癲癇、帕金森症等。

值得一提的是，美國為「腦計劃」投入巨資。在「腦計劃」啟動當年的財年預算中，美國國防部高級研究計劃局、國家衛生研究院和國家科學基金為該計劃投入共計約1億美元的研究資金。到了2017年，財政年度預算中「腦計劃」的預算已增至4.34億美元，是2014年的4倍多，和2016財年相比增幅也達到近45%。

王曉群提到，相比於美國，中國在「腦計劃」方面的投入還不確定。「希望國家能大力支持，作為年輕科學家，我們肯定要全力以赴的、集中精力的加油干。」

另外，中國若想在「腦計劃細胞圖譜」等方面領跑，交叉學科以及相關人才的團隊合作很重要， 「就腦圖譜單細胞測序這項工作，它需要交叉學科的協同合作，比如細胞生物學、神經科學、計算科學等人才一塊兒工作，集結各類人才優勢， 呼喚不同學科的人一起協同合作。所以目前國內從事該方向的實驗室較少， 呼喚更多的實驗室加入。」

論文顯示，王曉群最新的這項研究即和北京大學生物動態光學成像中心任研究員湯富酬等團隊合作完成。據王曉群介紹，「湯富酬教授早在2009年發表了單細胞測序方法，在全世界範圍內他也是最早啟動單細胞測序的人之一」。正基於雙方優勢互補及前期積累，這項課題從開始到投稿，王曉群等人僅花了一年半時間。

「還是很高效的，如果有更多支持的話，我們甚至可以做得更快更深入一些，不僅前額葉，其它腦區域也可以一一描述出來。」王曉群表示，「目前，我們只是做了基因表達圖譜，未來想繼續深入的研究腦發育的表觀調控圖譜，這樣通過基因表達譜和表觀調控圖譜等的結合，可以有助於我們將來深入了解前額葉皮層如何形成。」

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