血清 HBV RNA＋HBsAg 定量檢測或可預測慢性乙型肝炎患者核苷類似物抗病毒治療停葯複發風險

《智匯周刊·肝病》目錄

·臨床 | 血清 HBV RNA+HBsAg 定量檢測或可預測慢性乙型肝炎患者核苷（酸）類似物抗病毒治療停葯複發風險

作者丨廖昊

指導修改丨魯鳳民 韓梅芳

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是指由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現者。CHB 及其相關疾病嚴重危害著人類健康。乙型肝炎病毒感染是慢性乙肝的致病因素。

目前，慢性乙肝的抗病毒藥物包括核苷（酸）類似物（nucleos(t)ide analogues，NAs）和聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN-α）兩類。NAs 可通過抑制病毒複製發揮直接抗病毒作用，干擾素則主要通過調節宿主免疫發揮抗病毒作用。這兩類藥物均能夠有效阻止疾病進展、減少終末期肝病的發生。感染肝細胞中持續存在的共價閉合環狀 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）是 HBV 複製的模板，其持續存在是導致停葯後病毒學反彈和疾病複發的主要原因。

文獻報道干擾素能夠在一定程度降低 HBV cccDNA，但很難徹底清除 HBV cccDNA，而 NAs 降低 HBV cccDNA 的能力有限，以致現有藥物單葯治療臨床治癒率（HBsAg 轉陰，伴有或不伴有抗-HBs 陽性）低下（只有 2%-13%）。

由於 NAs 藥物治療的患者停葯易出現病毒反彈和疾病複發，幾乎所有的 CHB 治療指南都推薦長期治療：HBeAg 陽性患者實現 e 抗原血清學轉換後再鞏固一年或三年以上，HBeAg 陰性患者推薦終生治療直至 HBsAg 轉陰（表 1）。然而，由於終生 NAs 治療面臨患者依從性差、耐葯率增加、副作用增加的風險以及一定的經濟負擔，各大指南對於 NAs 類藥物的停葯也有不同的推薦。但由於缺乏明確的指導安全停葯的實驗室指標，臨床上這些停葯建議多不具有可操作性。

為解決臨床上核苷（酸）類藥物所面臨的停葯困境，研究者致力於抗病毒藥物治療停葯時機和新指標的尋找。20 多年前，有報道發現慢性 HBV 感染者的血清中除了 HBV DNA 外，還存在 HBV RNA，隨後有研究者發現血清 HBV RNA 可以作為一個新的監測 NAs 和干擾素治療效果的指標，可以預測拉米夫定耐葯突變等，但是血清 HBV RNA 的來源一直不清楚。

經過努力，我們和其他團隊先後發現衣殼內未經逆轉錄的前基因組RNA（pregenomic RNA，pgRNA）也可以通過多泡體被包膜包裹和釋放，並證實血清 HBV RNA 存在於病毒樣顆粒中，以 3.5kb HBV pgRNA及其片段形式存在。由於其結構與 Dane 顆粒相似，故命名為 HBV RNA 病毒樣顆粒。HBV RNA 病毒樣顆粒的發現是對傳統 HBV 複製周期的補充（圖 1）。由於血清 HBV RNA 僅來源於 cccDNA 且不直接被核苷（酸）類藥物影響，故被認為是一個理想的肝組織 cccDNA 的血清替代指標，用來反映肝內 cccDNA 的水平和活性。

圖 1 補充了 HBV RNA 病毒樣顆粒產生的 HBV 生命周期示意圖。核蛋白包裹的 pgRNA 病毒樣顆粒類似於 Dane 顆粒的產生（引自「Fengmin Lu, 等， Frontiers of Medicine, 2017」）。

眾所周知，cccDNA 的持續存在是 CHB 患者難以治癒的根本原因。雖然 NAs 沒有直接作用於 cccDNA，但由於細胞內（循環）方式補充 cccDNA 池是病毒持續感染的關鍵，NAs藥物通過阻斷 rcDNA 的形成，也可以有效抑制 cccDNA 池的補充。近年的研究發現，cccDNA 的半衰期多小於兩個月。從理論上講，經過長時間的鞏固治療後，部分患者可以實現 cccDNA 的耗竭。的確，近期有越來越多的臨床研究證實，在接受長期的NAs治療後，CHB 患者的 cccDNA 水平顯著下降。

如有一項研究顯示，經過 7 年的抗病毒治療，49%（21/43）的 CHB 患者肝內檢測不到 cccDNA，且大多數肝組織樣本中核心蛋白（HBcAg）和 cccDNA 都是陰性，但卻只有一例患者達到了血清乙肝表面抗原（HBsAg）轉陰。這表明在接受了長期的 NAs 治療的患者，肝內 cccDNA 可能會被清除或沉默，但其 HBsAg 卻仍是陽性。對於血清 HBsAg 與肝內 cccDNA 的不一致性，可能的原因是 HBsAg 不僅來源於 cccDNA，還可以來源於整合到宿主的 HBV DNA 片段。

基於近年來對 HBV 複製、cccDNA 半衰期和 HBsAg 可來源於存在整合的 HBV DNA 的認識，我們認為，長期的 NAs 鞏固治療後 HBsAg 低值陽性（

國內外一些研究還提示，這些達到「准臨床治癒」的患者轉而接受長效干擾素的治療，臨床治癒率會進一步提高。使更多的患者實現階段性治癒，不僅可提高患者的依從性；同時，這樣的甄別將給患者帶來「治癒」的希望，會激勵更多的符合抗病毒適應證的患者接受治療；此外，對滿足停葯條件的患者實現停葯，也為患者家庭、社會和國家節約了有限的醫療資源，降低社會成本，實現共贏。建議國家大力支持基於血清 HBV RNA 檢測結合 HBsAg 定量等新指標的核苷（酸）類藥物的安全停葯研究，以在大規模的臨床研究中對這一建議進行驗證。

編輯｜安佳薔

《智匯周刊·肝病》目錄

封面圖片來源「shutterstock」

GIF

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！