當ctDNA檢測遭遇ASCO & CAP聯合評估，路在何方？

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「液體活檢」，近年來一直是腫瘤診療領域的學術熱點，其中ctDNA檢測，憑藉其無創、快速、勻質等特點，被認為是能夠克服組織標本局限性的理想選擇。近日，美國臨床腫瘤學會(ASCO)和美國病理學家協會(CAP)共同發表了一項聯合評估，對ctDNA的臨床有效性和實用性提出反思。

專家們從2007年至2017年發表的實體瘤ctDNA序列和拷貝數變異相關的1338 篇文獻中分析390篇，最後從中選擇了77篇進行匯總分析，認為，雖然ctDNA檢測的臨床有效性和實用性已在某些癌種上得到證實，但目前還沒有足夠證據證實在晚期癌症中使用的絕大多數ctDNA檢測的有效性及實用性。

對於ctDNA臨床有效性的評估結果顯示，基於PCR方法的檢測總體而言具有很高的特異性，但敏感性還有待提高，ctDNA檢測的陽性結果可以有效指導治療，檢測結果為陰性的患者還需要儘可能通過組織檢測進行驗證(如圖1)。除肺癌EGFR突變及結直腸癌KRAS突變，尚沒有足夠證據顯示ctDNA在其他變異類型或其他癌種中具有臨床有效性。

(圖1 液態活檢陰性患者組織活檢驗證流程圖)

儘管人們對於ctDNA定量分析應用於療效監測充滿了期待，然而相比定性檢測，腫瘤負荷定量檢測的技術難度要大得多，包括實驗的有效性、可重複性，結果的通用性及互用性等。雖然已有一些概念驗證性研究證實了ctDNA的變化與多種實體瘤的腫瘤應答及結局相關，或是證實ctDNA檢測可先於影像學發現耐葯突變並為臨床提前調整治療方案改變腫瘤結局提供可能，但這些大多屬於回顧性研究，相比現有的標準診療，目前並沒有令人信服的證據能夠證實依據ctDNA檢測結果改變治療方案能夠確實改變腫瘤結局或節省成本。ctDNA定量檢測用於腫瘤動態檢測尚不具有臨床有效性，更遑論臨床實用性。

就像白血病的微小殘留病檢測一樣，人們希望ctDNA檢測能夠在早期腫瘤中起到類似的作用。儘管已有一些研究發現ctDNA監測與多個癌種複發風險相關，但多為回顧性研究，目前尚沒有足夠的前瞻性研究證據支撐ctDNA可用於經治後微小殘留病複發監測，也沒有足夠證據顯示ctDNA用於複發監測的假陰性及假陽性率，其臨床實用性更有待未來更多前瞻性研究提供支撐證據。

此外，同樣也沒有足夠證據能夠證實ctDNA檢測可用於無癥狀人群的腫瘤早篩。由於檢測技術本身及生物學特性的原因，ctDNA檢測用於腫瘤早篩易出現假陽性結果，導致過度診斷。

目前，組織仍是臨床上腫瘤基因檢測的首選，但組織標本取材困難、處理複雜以及標本異質性等都對臨床檢測產生了一定的局限性，就此而言，液體活檢尤其是ctDNA檢測的確是突破這些限制的理想之選(圖2)。雖然現有的臨床證據尚不足以完全支撐ctDNA在臨床上的有效性及應用性，但已有證據證實採用法規嚴格驗證的ctDNA檢測結果可指導靶向治療，這就要求我們在臨床使用中更需要使用合規的、具有明確臨床有效性證據的ctDNA檢測方法。基於臨床有效性證據，目前全球範圍內批准的血液伴隨診斷試劑有且只有2個：美國FDA批准羅氏Cobas試劑盒(用於肺癌EGFR突變檢測)；中國CFDA於2018年批准的艾德生物Super-ARMS試劑盒(用於肺癌EGFR血液檢測)。

(圖2 ctDNA檢測與組織檢測的比較)

液體活檢無疑是腫瘤檢測領域的聖杯，ASCO和CAP組成專家組的嚴格審查說明了目前我們距離這座聖杯尚遠。上述全球範圍內獲批的2款伴隨診斷試劑告訴我們目前腫瘤的液態活檢僅限於：肺癌、血液、EGFR基因檢測。相信隨著未來更多更強有力臨床證據的出現，液體活檢能真正走入臨床、應用於臨床，最終捧起這座聖杯。

參考文獻

Merker JD, Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2018 Mar 5

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