腫瘤突變負荷能否引領免疫治療進入精準醫學的時代？

Conor E. Steuer and Suresh S. Ramalingam, Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA

本刊負責人：周芳堅 中山大學附屬腫瘤醫院

審校：王亮 南方醫科大學珠江醫院

翻譯：全麗娜 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

短文

非小細胞肺癌（Non–small-celllung cancer, NSCLC）已經成為精準醫學的典型代表，FDA批准了多種基於基因生物標記物(EGFR、ALK、ROS1和BRAF)的靶向治療藥物。近年來，免疫療法已經成為一種得到廣泛認可的、有效的癌症治療方法。然而，如何篩選出免疫治療獲益患者群仍是一個難題。腫瘤突變負荷（tumormutational burden, TMB）是具有應用前景的預測性生物標誌物，有望引領免疫腫瘤學進入精準醫學的時代。

研究證實靶向抑制性的程序性死亡配體-1（programmeddeath-ligand 1, PD-L1）/程序性死亡受體-1（programmeddeath-1, PD-1）的免疫檢測點阻斷療法是一種有效的免疫腫瘤治療策略。免疫檢測點抑製劑首次批准應用於轉移性非小細胞肺癌的二線治療。含鉑雙葯治療失敗的患者中，nivolumab（危險比[hazardratio, HR]，0.72），pembrolizumab（HR，0.71），和atezolizumab（HR，0.73）的療效均優於多西他賽[1-3]。最近，pembrolizumab批准成為PD-L1表達≥50%的NSCLC患者的一線治療，其中位總生存（overallsurvival, OS）可達30.2月，顯著優於化療的14.2個月[4]。

儘管免疫檢測點抑製劑在NSCLC中顯示出良好的總體療效，由於缺乏有效識別獲益患者群體的方法，這類藥物在臨床中的應用範圍仍不精確。PD-L1的表達是目前唯一用於篩選適合應用此療法的患者群體的生物標誌物，但它存在諸多局限性,因此並不理想[5-7]。因而發現新的生物標誌物，如TMB，以輔助選擇適合此療法的患者人群將成為今後工作的主要焦點。

Snyder等人[8]在惡性黑色素瘤中研究發現,經全外顯子組測序（whole-exomesequencing, WES）檢測的TMB可作為接受ipilimumab或tremelimumab治療的患者生存期延長的預測指標。高水平TMB預示更多的腫瘤新生抗原，後者能被免疫系統識別從而使免疫檢測點抑製劑更有效。在另一項研究中，對34名接受pembrolizumab的NSCLC患者進行WES，發現體細胞非同義突變負荷較高的患者有著較好的總體反應率（overallresponse rates , ORR）、無進展生存（progression-freesurvival, PFS）和持久的臨床獲益[9]。Checkmate-026研究是nivolumab單葯對比含鉑雙葯一線治療轉移性NSCLC的III期隨機對照研究，最近，將TMB作為該研究探索性分析的一部分進行了深入探討。對於高TMB的患者而言，接受nivolumab單葯的反應率優於化療（47% 和28%），並能延長PFS（9.7 和5.8個月）。值得注意的是，TMB和PD-L1同時高表達的患者群體應用nivolumab單葯的生存狀況最好，而二者均為陰性的患者則生存獲益最差[10]。在上述所有研究中，TMB都是通過WES方法進行的檢測，並且WES在所選擇的研究中心主要用於研究目的。

另一方面，在臨床腫瘤學中廣泛應用的二代測序技術（next-generationsequencing, NGS）已被推薦應用於非鱗狀細胞非小細胞肺癌的個體化治療。許多研究中心及商業公司都能完成NGS。因此應用NGS獲得重要分子數據及評估TMB具有重大的臨床實踐意義。而且NGS較WES費用低，很多保險公司已覆蓋該項目。

在這一背景下，Rizvi等人的論文及本篇評論[11]和最近發表的其他文章都與TMB評估的研究相關。Rizvi等人應用MSK-IMPACT平台（FDA新近批准）評價240名接受免疫檢測點抑製劑的進展期NSCLC的TMB水平。中位TMB為7.4單核苷酸突變/兆鹼基(Mb)，並且能夠從免疫檢測點抑製劑獲益的患者含有更高的TMB含量（中位，8.5 V 6.6的單核苷酸變異/Mb;P=0.0062）。另外，隨著TMB增加，患者獲得更持久的臨床獲益，無進展生存率和總反應率也隨之增加。由Kowanetz等人[12]發表的更多系列報道顯示，應用315個NGS基因組合對接受atezolizumab治療的454名患者的腫瘤標本進行TMB水平的評估，中位突變負荷為9.9/Mb，大於75百分位數定義為高水平TMB。高水平TMB患者接受atezolizumab治療後，ORR、PFS、OS都得到明顯改善，且獨立於PD-L1表達狀態。另一項基於NGS的研究顯示，在151名接受免疫治療的患者中，與低/中等TMB水平患者人群相比，高TMB患者群獲得令人震驚的臨床獲益（ORR, 58% v 20% [PPP[13]。然而，上述的各個研究中應用了不同的NGS基因檢測組合和不同閾值定義TMB。目前應用的分子檢測平台在基因組合檢測時存在很大的變異程度，因此將各平台的TMB檢測保持一致，並定義TMB閾值以方便臨床篩選適宜的患者是十分必要的。TMB作為篩選適宜免疫檢測點抑製劑患者的生物標誌物這一前瞻性研究正在積極進行中，結果值得期待。

Rizvi等人[11]該項研究的另一重要方面是在49名患者的小樣本內明確NGS和WES兩種方法檢測TMB數值之間的關係(Spearman ρ=0.86;P[14]。如果TMB成為臨床實踐中常規的標誌物，它更可能通過NGS檢測確定而非WES。從這一觀點來看，這兩項研究所報道的數據具有巨大的意義。在確認應用NGS檢測TMB作為預測性標誌物之前，尚需更大的臨床試驗數據進行確認。

上述證據明確表明TMB在挑選適宜免疫檢測點抑製劑的治療人群中發揮著重要作用。然而，仍有諸多限制因素的存在，如組織標本的獲取、腫瘤基因廣泛的異質性、檢測平台的多樣性、相對較長的周轉時間、現行檢測手段的許可權以及費用問題。近年來，通過外周血遊離DNA檢測評價TMB顯示出對免疫檢測點抑製劑療效的預測作用[15]。如果得到證實，將提供更多評估TMB的可行性方法。

其他一些新興的生物標誌物，如腫瘤浸潤性淋巴細胞、特異性免疫基因特徵、T細胞受體克隆性、監測外周血T細胞以及成像生物標誌物，均有望篩選免疫檢測點抑製劑的適宜患者群[16-19]。可以看到腫瘤領域的飛速發展，不久之前我們還僅能用腫瘤標本來確定組織學形態。Rizvi等[11]以及其他人的研究發現表明我們在一個相當短的時間內到達一個怎樣良好的境地，並讓我們看到了目前的研究成果將為癌症患者提供以最小成本獲得最大臨床獲益的尖端療法的曙光。

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AUTHOR CONTRIBUTIONS

Manuscript writing: All authors

Final approval of manuscript: All authors

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