厚積薄發，鑄就改變糖尿病的有力武器——慶德谷胰島素上市

編者按：

據IDF估計，2040年全球將有6億5000萬糖尿病患者，其中中國患者至少為1億5000萬[1]。面對如此嚴峻的挑戰，新型基礎胰島素類似物德谷胰島素（諾和達?）應運而生，在歷經臨床前研究、臨床試驗及真實世界研究的多重考驗後，被眾多臨床專家稱為是糖尿病管理的更理想、更合理、更有力的武器。2018年3月10日上午，德谷胰島素上市會在第17屆諾和諾德糖尿病論壇期間召開。會議由國內糖尿病領域德高望重的潘長玉教授、高妍教授擔任主席。本刊擷取會議精華內容，與讀者分享。

2型糖尿病之低血糖再探索

來自英國愛丁堡大學的Brian Frier教授對制約糖尿病治療達標的低血糖及其危害進行了闡述。低血糖是指導致神經系統供糖不足的低血漿葡萄糖水平。在不同的閾值，機體會對低血糖作出相應的應答。當血糖低至4.6mmol/L時，內源性胰島素分泌受抑；低至3.8 mmol/L時，胰高糖素、腎上腺素等負反饋調節激素釋放；低至3.2~2.8mmol/L時，患者可能出現認知功能障礙；低於1.5mmol/L時，患者將出現意識障礙、抽搐、昏迷等嚴重低血糖癥狀。

HAT研究[2]是一項非干預性全球研究，入選全球24個國家使用胰島素治療的27 585例1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者，結果發現前瞻性研究中低血糖發生率均高於回顧性研究所觀察到的情況，嚴重低血糖尤為如此。鑒於此，前瞻性記錄對精確地評估低血糖至關重要。

Brian Frier教授強調，糖尿病控制僅關注HbA1c是不夠的。DOVE（Diabetes Outcomes in Veterans）研究[3]顯示，雖然血糖控制相似，高的血糖變異性與低血糖風險10倍增加相關。因此，平穩而有效的血糖控制才是我們所追求的目標。

低血糖對糖尿病患者的影響是多方面的。在大腦，當血糖低於3.0 mmol/L時認知功能下降，機體完成複雜的、需注意力集中或迅速反應的任務能力受損。此外，低血糖還會帶來負面的、充滿壓力和不愉快的情緒改變。在骨骼肌肉系統，低血糖會引起跌倒、骨折等；在心血管系統，低血糖會引起房室傳導異常和心室復極異常，導致心肌缺血和心律失常。

對低血糖的恐懼是醫患雙方治療達標的阻礙。Leiter等人的研究[4]顯示，在經歷一次非嚴重低血糖事件後，分別有74%和43%的T1DM和T2DM患者會減少胰島素劑量；而在經歷嚴重低血糖事件後，減少胰島素劑量的患者比例將高達79%和58%。在醫生方面，有約75%的醫生表示「如果不需要顧忌低血糖，我會更加積極地治療患者」。

德谷胰島素研發創新之路

諾和諾德糖尿病全球研發副總裁Erica Nishimura博士介紹了德谷胰島素的分子結構。它是在人胰島素分子的基礎上，去掉了B30位的蘇氨酸，並在B29位的賴氨酸上，通過一個L-γ-Glu連接子與16碳的脂肪二酸側鏈相連。德谷胰島素這一獨特的分子結構賦予其超長效作用機制——在注射裝置中，德谷胰島素以穩定的雙六聚體形式存在。皮下注射後，隨著苯酚（作為抑菌劑存在）的迅速彌散，德谷胰島素雙六聚體的末端開放，相互連接為多六聚體長鏈，在注射部位形成胰島素儲庫，從而大大延緩其吸收入血的速度。隨著鋅離子緩慢釋放，多六聚體長鏈末端緩慢地解離，釋放出德谷胰島素單體，並吸收入血。而且，在血液循環中，德谷胰島素單體與白蛋白可逆性結合，進一步延緩德谷胰島素到達靶組織的時間。

臨床藥理學試驗發現，德谷胰島素的半衰期超過24小時，是甘精胰島素的2倍（25.4h vs. 12.1h）[5]。無論是T1DM還是T2DM患者，一天注射一次，德谷胰島素濃度均在注射後的2~3天達到穩態[6]。在臨床穩態下，德谷胰島素的時間-作用曲線平坦穩定[7]（圖1）。

圖1. 多種劑量下德谷胰島素的時間-作用曲線平穩

在Heise等人進行的鉗夾試驗中，以注射後第6、9和12天的葡萄糖輸注率曲線下面積的變異係數來反映胰島素的日間變異性。結果發現，德谷胰島素的日間變異性僅為甘精胰島素的1/4（20% vs. 82%，P[8]。德谷胰島素的這一特性對於減少低血糖風險尤其是夜間低血糖風險是至關重要的。

在安全性方面，德谷胰島素一天一次注射並不會引起蓄積。這是因為，任何胰島素的消除都遵循一級動力學。因此在達到穩態後，藥物濃度保持穩定。德谷胰島素的葯代學特點不受年齡、肝腎功能的影響[9,10,11]（圖2）。

德谷胰島素的葯代學特點不受年齡、肝腎功能的影響

從循證到臨床，降糖藥物的必經之路

「千淘萬漉雖辛苦，吹盡黃沙始到金」。中國人民解放軍總醫院母義明教授從III期臨床試驗到真實世界研究，展示了德谷胰島素安全性和有效性的循證證據。

在全球40多個國家和地區開展的III期臨床研究——BEGIN項目包括3a和3b共21項臨床研究，採用治療達標設計，受試人群廣泛而多樣，涵蓋T1DM和T2DM患者中應用的多種治療方案。對BEGIN項目進行的匯總分析顯示，與甘精胰島素相比，德谷胰島素在降低HbA1c方面的療效非劣於甘精胰島素，降低FPG的作用更為卓越，同時減少低血糖風險。

BEGIN3a期研究薈萃分析顯示，德谷胰島素對HbA1c的改善非劣於甘精胰島素，在接受基礎-餐時胰島素方案治療的T1DM和未使用過胰島素的T2DM患者中對FPG的改善顯著優於甘精胰島素[12]。在低血糖方面，對所有受試者（包括T1DM和T2DM）進行的分析顯示，與甘精胰島素相比，德谷胰島素組的總體確證的低血糖顯著減少9%，夜間確證性的血糖顯著減少26%。對於之前未使用過胰島素的T2DM患者，德谷胰島素組嚴重低血糖發生率顯著下降達86%[13]。

對於制約胰島素治療達標的胰島素劑量問題，BEGIN3a期研究薈萃分析顯示，在T1DM患者中，德谷胰島素在上述降糖有效性和低血糖安全性的基礎上，每日總劑量較甘精胰島素下降12%，其中基礎胰島素和餐時胰島素劑量分別下降13%和12%。

此外，BEGIN3a期研究還對德谷胰島素的靈活給藥方案進行了考量。BEGIN FLEX研究[14]顯示，在T1DM患者中，德谷胰島素每日一次靈活注射（間隔8~40h）與甘精胰島素每日一次固定時間給葯相比，在降糖療效相當的同時，顯著降低夜間低血糖風險達40%。在T2DM中，德谷胰島素靈活給葯與甘精胰島素固定時間給葯的HbA1c改善相當，與甘精胰島素固定時間給葯相比，德谷胰島素靈活給葯顯著改善空腹血糖，且不增加夜間低血糖風險[15]。德谷胰島素在給藥方案上的靈活性無疑有助於提高患者的依從性，也再次彰顯了德谷胰島素平穩降糖的優勢。

值得一提的是，BEGIN ONCE研究中國亞組[16]由潘長玉教授牽頭，用於確證在中國T2DM患者中，每日一次德谷胰島素注射的療效和安全性。經過26周治療，結果顯示，在未使用過胰島素的中國T2DM患者中，德谷胰島素對HbA1c的改善作用非劣效於甘精胰島素，且夜間低血糖風險顯著減少57%。研究結束時，德谷胰島素組有更多的患者安全達標，即HbA1c

圖3. BEGIN ONCE研究確證德谷胰島素在中國人群的療效與安全性

在BEGIN等隨機對照試驗基礎上，來自真實世界研究的數據為德谷胰島素的有效性和安全性提供了有力的補充和驗證。其中，EU-TREAT研究[17,18]證實，無論是T1DM還是T2DM患者，由其他基礎胰島素轉換為德谷胰島素後，HbA1c與FPG均進一步顯著下降（P均

總結

德谷胰島素作為新型超長效基礎胰島素類似物，獨特的延長作用機制使其具有超長的作用時間，平穩的葯代/藥效學特性，從而能夠更好地模擬生理性基礎胰島素分泌模式。隨機對照試驗和真實世界證據的結果高度一致地證實，與甘精胰島素或者其他基礎胰島素相比，德谷胰島素在更有效控制血糖的同時，低血糖風險更小，胰島素劑量更少，注射時間靈活，它在我國的上市將為糖尿病患者帶來全新的治療選擇。

參考文獻

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（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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